მიტოზური ინჰიბიტორი

ცოდნა სინათლეა - Knowledge is light - Знание свет -  

              მიტოზური ინჰიბიტორი

          პაკლიტაქსელის სტრუქტურა , რომელიც ფართოდ გამოიყენება მიტოზური ინჰიბიტორია.

მიტოზური ინჰიბიტორი , მიკრომილაკების ინჰიბიტორი ან ტუბულინის ინჰიბიტორი არის პრეპარატი, რომელიც აფერხებს მიტოზს , ანუ უჯრედების დაყოფას და გამოიყენება კიბოს , პოდაგრის და ფრჩხილის სოკოს სამკურნალოდ . ეს პრეპარატები არღვევენ მიკრომილაკების ფუნქციონირებას , რომლებიც წარმოადგენენ სტრუქტურებს, რომლებიც უჯრედის გაყოფის დროს ქრომოსომებს აშორებენ. მიტოზური ინჰიბიტორები გამოიყენება კიბოს მკურნალობაში , რადგან კიბოს უჯრედებს შეუძლიათ უწყვეტი დაყოფის გზით ზრდა , რაც საბოლოოდ მთელ სხეულში ვრცელდება ( მეტასტაზირდება ). ამრიგად, კიბოს უჯრედები უფრო მგრძნობიარეა მიტოზის ინჰიბირების მიმართ, ვიდრე ნორმალური უჯრედები. მიტოზური ინჰიბიტორები ასევე გამოიყენება ციტოგენეტიკაში (ქრომოსომების შესწავლა), სადაც ისინი აჩერებენ უჯრედების დაყოფას იმ ეტაპზე, როდესაც ქრომოსომების შესწავლა მარტივია. 

მიტოზის ინჰიბიტორები მიიღება ბუნებრივი ნივთიერებებისგან, როგორიცაა მცენარეული ალკალოიდები , და ხელს უშლიან უჯრედების მიტოზს მიკრომილაკების პოლიმერიზაციის დარღვევით, რითაც ხელს უშლიან კიბოს ზრდას. მიკრომილაკები გრძელი, თოკისებრი ცილებია, გრძელი პოლიმერები , რომლებიც შედგება ცილა ტუბულინის უფრო მცირე ერთეულებისგან ( მონომერებისგან ) , რომლებიც უჯრედში გადის და უჯრედულ კომპონენტებს გადაადგილებს. მიკრომილაკები წარმოიქმნება უჯრედის ნორმალური ფუნქციონირების დროს ტუბულინის კომპონენტების აწყობით (პოლიმერიზაციით) და იშლება, როდესაც ისინი აღარ არის საჭირო.

მიკრომილაკების ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი ფუნქციაა ქრომოსომებისა და უჯრედის სხვა კომპონენტების გადაადგილება და გამოყოფა უჯრედის გაყოფის ( მიტოზის ) მიზნით. მიტოზური ინჰიბიტორები ხელს უშლიან ტუბულინის მიკრომილაკების პოლიმერებად აწყობასა და დაშლას . ეს აფერხებს უჯრედის დაყოფას, როგორც წესი, უჯრედული ციკლის მიტოზის (M) ფაზის დროს , როდესაც სრულად ჩამოყალიბებული ქრომოსომების ორი ნაკრები უნდა გამოიყოს შვილეულ უჯრედებად.  ტუბულინის შემაკავშირებელმა მოლეკულებმა მნიშვნელოვანი ინტერესი გამოიწვია ტაქსანების კლინიკურ ონკოლოგიაში შეტანის და ვინკას ალკალოიდების ზოგადი გამოყენების შემდეგ .

კიბოს მკურნალობაში ხშირად გამოყენებული მიტოზური ინჰიბიტორების მაგალითებია პაკლიტაქსელი , დოცეტაქსელი , ვინბლასტინი , ვინკრისტინი და ვინორელბინი .  კოლხიცინი და გრიზოფულვინი მიტოზური ინჰიბიტორებია, რომლებიც შესაბამისად პოდაგრისა და ფრჩხილის სოკოს სამკურნალოდ გამოიყენება.

იკროტუბულები

მიკროტუბულების ფორმირება

მიკრომილაკები ეუკარიოტული უჯრედების ციტოჩონჩხის ძირითადი კომპონენტებია და მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ სხვადასხვა უჯრედულ ფუნქციებში, როგორიცაა უჯრედშიდა მიგრაცია და ტრანსპორტი, უჯრედის ფორმის შენარჩუნება, პოლარობა, უჯრედული სიგნალიზაცია და მიტოზი.  ისინი მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ უჯრედების დაყოფაში, მიტოზის სხვადასხვა ეტაპზე ქრომოსომების მოძრაობასა და მიმაგრებაში მონაწილეობით. ამიტომ, მიკრომილაკების დინამიკა მნიშვნელოვანი სამიზნეა კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების შემუშავებისთვის . 

სტრუქტურა

მიკრომილაკები შედგება ორი გლობულური ცილოვანი ქვეერთეულისგან, α- და β-ტუბულინისგან. ეს ორი ქვეერთეული ერთიანდება α,β- ჰეტეროდიმერის შესაქმნელად , რომელიც შემდეგ ძაფისებრი მილის ფორმის სტრუქტურაში იკრიბება. ტუბულინის ჰეტეროდიმერები თავიდან კუდისკენაა განლაგებული, სადაც ერთი დიმერის α-ქვეერთეული მეორის β-ქვეერთეულს ეხება. ეს განლაგება იწვევს გრძელი ცილოვანი ბოჭკოების წარმოქმნას, რომლებსაც პროტოფილამენტები ეწოდება.

ეს პროტოფილამენტები ქმნიან ღრუ, ცილინდრული მიკრომილაკის ხერხემალს, რომლის დიამეტრი დაახლოებით 25 ნანომეტრია და სიგრძე 200 ნანომეტრიდან 25 მიკრომეტრამდე მერყეობს. დაახლოებით 12-13 პროტოფილამენტი პარალელურად არის განლაგებული C-ფორმის ცილოვანი ფურცლის შესაქმნელად, რომელიც შემდეგ იხვევა და ქმნის მილის მსგავს სტრუქტურას, რომელსაც მიკრომილაკი ეწოდება. ჰეტერო დიმერების თავიდან კუდამდე განლაგება პოლარობას ანიჭებს შედეგად მიღებულ მიკრომილაკს, რომელსაც ერთ ბოლოში α-ქვეერთეული აქვს, ხოლო მეორე ბოლოში β-ქვეერთეული. α-ტუბულინის ბოლოს უარყოფითი (-) მუხტები აქვს, ხოლო β-ტუბულინის ბოლოს დადებითი (+) მუხტები.  მიკრომილაკი იზრდება უჯრედებში არსებული დისკრეტული შეკრების ადგილებიდან, რომლებსაც მიკრომილაკების ორგანიზების ცენტრები (MTOC) ეწოდება და რომლებიც მიკრომილაკებთან ასოცირებული ცილების (MAP) ქსელებია. 

მიკრომილაკების სტრუქტურის მნიშვნელოვანი კომპონენტებია ენერგიით მდიდარი გუანოზინტრიფოსფატის (GTP) ორი მოლეკულა . GTP-ის ერთი მოლეკულა მჭიდროდ არის დაკავშირებული α-ტუბულინთან და არ არის ურთიერთშემცვლელი, მაშინ როდესაც მეორე GTP მოლეკულა დაკავშირებულია β-ტუბულინთან და ადვილად შეიძლება შეიცვალოს გუანოზინდიფოსფატთან (GDP). მიკრომილაკის სტაბილურობა დამოკიდებული იქნება იმაზე, β-ბოლო დაკავებულია GTP-ით თუ GDP-ით. მიკრომილაკი, რომლის β-ბოლოში GTP მოლეკულაა, სტაბილური იქნება და გააგრძელებს ზრდას, მაშინ როდესაც მიკრომილაკი, რომლის β-ბოლოში GDP მოლეკულაა, არასტაბილური იქნება და სწრაფად დეპოლიმერიზდება. 

მიკროტუბულების დინამიკა

მიკრომილაკები არ არის სტატიკური , მაგრამ ისინი მაღალდინამიური პოლიმერებია და ავლენენ ორი სახის დინამიურ ქცევას  : „ დინამიური არასტაბილურობა “ და „ მოძრაობა “. დინამიური არასტაბილურობა არის პროცესი, რომლის დროსაც მიკრომილაკების ბოლოები გადადიან ზრდისა და დამოკლების პერიოდებს შორის. ორი ბოლო არ არის თანაბარი; α-ტუბულინის რგოლისებრი (-) ბოლო ნაკლებად დინამიურია, ხოლო უფრო დინამიური β-ტუბულინის რგოლისებრი (+) ბოლო უფრო სწრაფად იზრდება და დამოკლდება. მიკრომილაკები განიცდიან ნელი დაგრძელების ხანგრძლივ პერიოდებს, სწრაფი დამოკლების მოკლე პერიოდებს და ასევე პაუზებს, რომლებშიც არც ზრდაა და არც დამოკლება.  დინამიური არასტაბილურობა ხასიათდება ოთხი ცვლადით: მიკრომილაკების ზრდის სიჩქარე; დამოკლების სიჩქარე; ზრდის ან პაუზის მდგომარეობიდან დამოკლებაზე გადასვლის სიხშირე (ე.წ. „ კატასტროფა “) და დამოკლებიდან ზრდაზე ან პაუზაზე გადასვლის სიხშირე (ე.წ. „ გადარჩენა “).

კიდევ ერთი დინამიური ქცევა, რომელსაც სარბენ ბილიკზე სიარული ეწოდება, არის მიკრომილაკის ერთ ბოლოში წმინდა ზრდა და მეორე ბოლოში წმინდა დამოკლება. ეს გულისხმობს ტუბულინის ქვეერთეულების შინაგან ნაკადს დადებითი ბოლოდან უარყოფით ბოლოში. ორივე დინამიური ქცევა მნიშვნელოვანია და კონკრეტულ მიკრომილაკს შეიძლება ჰქონდეს ძირითადად დინამიური არასტაბილურობა, სარბენ ბილიკზე სიარული ან ორივეს ნაზავი. 

მოქმედების მექანიზმი

ტუბულინის ინჰიბიტორების ფუნქციას ასრულებენ აგენტები, რომლებიც ასევე მოქმედებენ უჯრედების დაყოფის ინჰიბიტორებად. მიკროტუბულა არსებობს ზრდისა და დამოკლების უწყვეტ დინამიურ მდგომარეობაში, ორივე ბოლოში α/β-ტუბულინის ჰეტეროდიმერების შექცევადი ასოციაციისა და დისოციაციის გზით . ეს დინამიური ქცევა და შედეგად მიკროტუბულის სიგრძის კონტროლი სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია მიტოზური თითისტარის სათანადო ფუნქციონირებისთვის მიტოზის, ანუ უჯრედების დაყოფის დროს.

მიკრომილაკები უჯრედული ციკლის სხვადასხვა ეტაპზე მონაწილეობენ . პირველ სტადიაზე, ანუ პროფაზაში , უჯრედის დაყოფისთვის საჭირო მიკრომილაკები იწყებენ ფორმირებას და ზრდას ახლად წარმოქმნილი ქრომოსომებისკენ, რაც ქმნის მიკრომილაკების კონას, რომელსაც მიტოზური თითისტარა ეწოდება . პრომეტაფაზისა და მეტაფაზის დროს ეს თითისტარა ქრომოსომებს ემაგრება კონკრეტულ წერტილში, რომელსაც კინეტოქორი ეწოდება და ქრომოსომების წინ და უკან რხევების შესაბამისად რამდენიმე ზრდისა და დამოკლების პერიოდს გადის. ანაფაზაშიც , ქრომოსომებზე მიმაგრებული მიკრომილაკები ინარჩუნებენ ფრთხილად რეგულირებულ დამოკლებისა და დაგრძელების პროცესს. ამრიგად, პრეპარატს, რომელსაც შეუძლია მიკრომილაკების დინამიკის დათრგუნვა, შეუძლია უჯრედული ციკლის დაბლოკვა და უჯრედების აპოპტოზით სიკვდილის გამოწვევა . 

ამგვარად, ტუბულინის ინჰიბიტორები მოქმედებენ მიკროტუბულის დინამიკაში ჩარევით, ანუ ზრდით ( პოლიმერიზაცია ) და დამოკლებით (დეპოლიმერიზაცია). ინჰიბიტორების ერთი კლასი მოქმედებს ტუბულინის პოლიმერიზაციის ინჰიბირებით მიკროტუბულების წარმოქმნით და მათ პოლიმერიზაციის ინჰიბიტორები ეწოდებათ, როგორიცაა კოლხიცინის ანალოგები და ვინკას ალკალოიდები . ისინი ამცირებენ მიკროტუბულების პოლიმერის მასას უჯრედებში მაღალი კონცენტრაციით და მოქმედებენ როგორც მიკროტუბულების დესტაბილიზაციის აგენტები. ინჰიბიტორების მეორე კლასი მოქმედებს პოლიმერიზებული ტუბულინის დეპოლიმერიზაციის ინჰიბირებით და ზრდის მიკროტუბულების პოლიმერის მასას უჯრედებში. ისინი მოქმედებენ როგორც მიკროტუბულების სტაბილიზაციის აგენტები და ეწოდებათ დეპოლიმერიზაციის ინჰიბიტორები, როგორიცაა პაკლიტაქსელის ანალოგები.  როგორც ჩანს, პრეპარატების ეს სამი კლასი ოდნავ განსხვავებული მექანიზმით მოქმედებს .

ტუბულინის ინჰიბიტორების შეკავშირების ადგილი 

კოლხიცინის ანალოგები ბლოკავს უჯრედების დაყოფას მიკრომილაკების დარღვევით. არსებობს ინფორმაცია, რომ ტუბულინის β-ქვეერთეული მონაწილეობს კოლხიცინის შეკავშირებაში. ის უკავშირდება ხსნად ტუბულინს კოლხიცინ-ტუბულინის კომპლექსის წარმოქმნით. ეს კომპლექსი ნორმალურ ტუბულინებთან ერთად გადის პოლიმერიზაციას მიკრომილაკების წარმოქმნით. თუმცა, ამ TC კომპლექსის არსებობა ხელს უშლის მიკრომილაკების შემდგომ პოლიმერიზაციას. ეს კომპლექსი იწვევს კონფორმაციულ ცვლილებას , რაც ბლოკავს ტუბულინის დიმერების შემდგომ დამატებას და ამით ხელს უშლის მიკრომილაკების ზრდას. რადგან TC კომპლექსი ანელებს ახალი დიმერების დამატებას, მიკრომილაკი იშლება მიტოზის მეტაფაზაში სტრუქტურული დისბალანსის ან არასტაბილურობის გამო . 

ვინკას ალკალოიდები უკავშირდებიან ტუბულინის დიმერების β-ქვეერთეულს გამორჩეულ რეგიონში, რომელსაც ვინკას შემაკავშირებელი დომენი ეწოდება. ისინი სწრაფად უკავშირდებიან ტუბულინს და ეს შეკავშირება შექცევადია და ტემპერატურისგან დამოუკიდებელია (0  °C-დან 37  °C-მდე). კოლხიცინისგან განსხვავებით, ვინკას ალკალოიდები პირდაპირ უკავშირდებიან მიკროტუბულს. ისინი თავდაპირველად არ ქმნიან კომპლექსს ხსნად ტუბულინთან და არც კოპოლიმერიზდებიან მიკროტუბულის შესაქმნელად, თუმცა, მათ შეუძლიათ გამოიწვიონ ტუბულინის კონფორმაციული ცვლილება ტუბულინის თვითასოციაციასთან დაკავშირებით.  ვინკას ალკალოიდები უკავშირდებიან ტუბულინს მაღალი აფინურობით მიკროტუბულის ბოლოებში, მაგრამ დაბალი აფინურობით მიკროტუბულინის ცილინდრის გვერდებზე არსებულ ტუბულინის ადგილებზე. ამ პრეპარატების შეკავშირება მაღალი აფინურობის ადგილებზე იწვევს ტუბულინის ცვლის ძლიერ კინეტიკურ დათრგუნვას პრეპარატის დაბალი კონცენტრაციის დროსაც კი, მაშინ როდესაც მათი შეკავშირება დაბალი აფინურობის ადგილებთან პრეპარატის შედარებით მაღალი კონცენტრაციის დროს დეპოლიმერიზირებს მიკროტუბულებს. 

კოლხიცინისა და ვინკას ალკალოიდებისგან განსხვავებით, პაკლიტაქსელი აძლიერებს მიკროტუბულების პოლიმერიზაციას, რაც ხელს უწყობს პოლიმერიზაციის რეაქციის როგორც ბირთვის წარმოქმნის , ასევე დაგრძელების ფაზებს და ამცირებს ტუბულინის ქვეერთეულის კრიტიკულ კონცენტრაციას (ანუ ხსნადი ტუბულინის კონცენტრაციას სტაციონალურ მდგომარეობაში). პაკლიტაქსელის თანაარსებობით პოლიმერიზებული მიკროტუბულები უკიდურესად სტაბილურია.  პაკლიტაქსელის შეკავშირების მექანიზმი მიბაძავს GTP ნუკლეოტიდის შეკავშირების მექანიზმს, თუმცა რამდენიმე მნიშვნელოვანი განსხვავება არსებობს. GTP უკავშირდება ტუბულინის დიმერის ერთ ბოლოში და ინარჩუნებს კონტაქტს შემდეგ დიმერთან თითოეული პროტოფილამენტის გასწვრივ, ხოლო პაკლიტაქსელი უკავშირდება β-ტუბულინის ერთ მხარეს და ინარჩუნებს კონტაქტს შემდეგ პროტოფილამენტთან. GTP უკავშირდება დაუწყობელ ტუბულინის დიმერებს, ხოლო პაკლიტაქსელის შეკავშირების ადგილები განლაგებულია მხოლოდ აწყობილ ტუბულინში. GTP-ის ჰიდროლიზი საშუალებას იძლევა მიკროტუბულების სისტემის დაშლას და რეგულირებას; თუმცა, პაკლიტაქსელის მიერ ტუბულინის გააქტიურება იწვევს მიკროტუბულის მუდმივ სტაბილიზაციას. ამგვარად, მიკროტუბულების დინამიკის დათრგუნვა აღწერილი იყო, როგორც უჯრედების დაყოფის ინჰიბირებისა და სიმსივნური უჯრედების სიკვდილის მთავარი მიზეზი პაკლიტაქსელით დამუშავებულ უჯრედებში. 

სტრუქტურული აქტივობის ურთიერთობა (SAR)

კოლხიცინის ანალოგის SAR

კოლხიცინი ერთ-ერთი უძველესი ცნობილი ანტიმიტოზური პრეპარატია და ბოლო წლებში  ბევრი კვლევა ჩატარდა მსგავსი სტრუქტურის, მაგრამ მაღალი აქტივობისა და ნაკლები ტოქსიკურობის მქონე ნაერთების იზოლირების ან შემუშავების მიზნით . ამან გამოიწვია კოლხიცინის მრავალი ანალოგის აღმოჩენა. კოლხიცინის სტრუქტურა შედგება სამი რგოლისგან: ტრიმეტოქსიბენზოლის რგოლი (რგოლი A), მეტოქსიტროპონის რგოლი (რგოლი C) და შვიდწევრიანი რგოლი (რგოლი B), რომლის აცეტამიდო ჯგუფი მდებარეობს მის C-7 პოზიციაზე. კოლხიცინის ტრიმეტოქსიფენილის ჯგუფი არა მხოლოდ ხელს უწყობს ტუბულინ-კოლხიცინის კომპლექსის სტაბილიზაციას, არამედ მნიშვნელოვანია ანტიტუბულინის აქტივობისთვის C რგოლთან ერთად. 3-მეტოქსი ჯგუფი ზრდიდა შეკავშირების უნარს, ხოლო 1-მეტოქსი ჯგუფი ხელს უწყობდა მოლეკულის სწორი კონფორმაციის მიღწევას. ტროპონის რგოლის სტაბილურობა და მეტოქსი და კარბონილის ჯგუფების პოზიცია გადამწყვეტია ნაერთის შეკავშირების უნარისთვის. 10-მეტოქსი ჯგუფი შეიძლება შეიცვალოს ჰალოგენით, ალკილით, ალკოქსით ან ამინოჯგუფებით ტუბულინის შეკავშირების აფინურობაზე გავლენის გარეშე, მაშინ როცა მოცულობითი ჩამნაცვლებლები ამცირებენ აქტივობას. გაფართოებისას B რგოლი შემცირებულ აქტივობას ავლენს, თუმცა, ითვლება, რომ რგოლი და მისი C-7 გვერდითი ჯაჭვი გავლენას ახდენს კოლხიცინის ანალოგების კონფორმაციაზე და არა მათ ტუბულინის შეკავშირების უნარზე. C-5-ში ჩანაცვლებამ გამოიწვია აქტივობის დაკარგვა, მაშინ როცა რგოლში შეკრული ჰეტეროციკლური რგოლური სისტემების B რგოლზე მიმაგრებამ გამოიწვია მაღალეფექტური ნაერთის წარმოქმნა . 

პაკლიტაქსელის ანალოგის SAR

პაკლიტაქსელმა, როგორც კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატმა, დიდ წარმატებას მიაღწია, თუმცა მისი ეფექტურობის გასაუმჯობესებლად და უფრო აქტიური ანალოგების შესაქმნელად მუდმივი ძალისხმევა მიმდინარეობს, რომლებიც უფრო მაღალი ბიოშეღწევადობითა და სპეციფიკურობით გამოირჩევიან . C-13-ით ჩანაცვლებული ფენილიზოსერინის გვერდითი ჯაჭვის მნიშვნელობა პაკლიტაქსელის ბიოაქტიურობისთვის დიდი ხანია ცნობილია. C-3' ჩანაცვლების რამდენიმე ჩანაცვლება იქნა გამოცდილი. C-3' ფენილის ჯგუფის ალკილის ან ალკინილის ჯგუფებით ჩანაცვლებამ მნიშვნელოვნად გაზარდა აქტივობა, ხოლო CF3 _{ჯგუფის} ამ პოზიციაზე ჩანაცვლებამ 10-Ac-ის სხვა აცილის ჯგუფებით მოდიფიკაციასთან ერთად რამდენჯერმე გაზარდა აქტივობა. ასევე ძლიერი აღმოჩნდა C-3'-ის კიდევ ერთი მოდიფიკაცია ციკლოპროპანით და ეპოქსიდური ფრაგმენტებით. აღმოჩნდა, რომ A რგოლის გარეშე ანალოგების უმეტესობა გაცილებით ნაკლებად აქტიურია, ვიდრე თავად პაკლიტაქსელი. C-13-ზე ამიდური გვერდითი ჯაჭვის მქონე ანალოგები ნაკლებად აქტიურია, ვიდრე მათი ეთერის ანალოგები. ასევე, 1 პოზიციაზე დეოქსიგენაციამ აჩვენა შემცირებული აქტივობა. 10-α-სპირო ეპოქსიდის და მისი 7-MOM ეთერის მომზადების შედეგად მიღებულ იქნა ნაერთები, რომლებსაც პაკლიტაქსელის ციტოტოქსიკურობისა და ტუბულინის აწყობის აქტივობა ახასიათებდათ. C-6-α-OH-ით და C-6-β-OH-ით ჩანაცვლების შედეგად მიღებულ იქნა ანალოგები, რომლებიც ტუბულინის აწყობის ანალიზში პაკლიტაქსელის ეკვიპოტენტური იყო. და ბოლოს, აღმოჩნდა, რომ ოქსეტანის რგოლი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ტუბულინთან ურთიერთქმედების დროს. 

ვინბლასტინის ანალოგების SAR

ვინბლასტინი მაღალეფექტური პრეპარატია, რომელსაც ასევე აქვს სერიოზული გვერდითი მოვლენები, განსაკუთრებით ნევროლოგიურ სისტემაზე. ამიტომ, შემუშავდა ახალი სინთეზური ანალოგები უფრო ეფექტური და ნაკლებად ტოქსიკური პრეპარატების მიღების მიზნით. ველბანამინის ნაწილში C-20', C-16' და C-14' სტერეოქიმიური კონფიგურაციები კრიტიკულია და ინვერსია იწვევს აქტივობის დაკარგვას. C-16' კარბოქსიმეთილის ჯგუფი მნიშვნელოვანია აქტივობისთვის, რადგან დეკარბოქსილირებული დიმერი არააქტიურია. ველბანამინის რგოლში C-15'-C-20'-ზე სტრუქტურული ვარიაცია კარგად აიტანება. ვინბლასტინის ზედა ჩონჩხის მოდიფიკაციამ მოგვცა ვინორელბინი, რომელიც ავლენს ვინბლასტინის მსგავს აქტივობას. კიდევ ერთი მომზადებული ანალოგი იყო ვინორელბინის დიფტორული წარმოებული, რომელმაც აჩვენა გაუმჯობესებული in vivo სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა. აღმოჩნდა, რომ ვინორელბინის C-19' პოზიციაზე ფტორირებამ მკვეთრად გაზარდა in vivo აქტივობა. SAR კვლევების უმეტესობა მოიცავს ბის-ინდოლის ალკალოიდების ვინდოლინის ნაწილს, რადგან C-16 და C-17-ზე მოდიფიკაცია კარგ შესაძლებლობებს ქმნის ახალი ანალოგების შემუშავებისთვის. ეთერული ჯგუფის C-16-ზე ამიდური ჯგუფით ჩანაცვლებამ გამოიწვია ვინდეზინის წარმოქმნა. ანალოგიურად, C-16-ზე აცეტილის ჯგუფის L-trp-OC2H5 _, d-Ala(P)-(OC2H5 ) ₂ , _L -Ala(P)-( _OC2H5 )2 და I-Vla(P)-(OC2H5) 2- _{ით ჩანაცვლებამ} გამოიწვია _{ახალი ანალოგების წარმოქმნა ,} რომლებსაც აქვთ ანტიტუბულინური აქტივობა. ასევე დადგინდა _, რომ ვინდოლინის ინდოლის მეთილის ჯგუფი სასარგებლო პოზიციაა ვინბლასტინის ახალი, ძლიერი წარმოებულების პოტენციური ფუნქციონალიზაციისა და შემუშავებისთვის . 17-დეაცეტილ ვინბლასტინისგან მომზადებულმა ნახევრადსინთეზური C-16-სპირო-ოქსაზოლიდინ-1,3-დიონების ახალმა სერიამ კარგი ანტიტუბულინური აქტივობა და დაბალი ციტოტოქსიკურობა აჩვენა. ვინბლასტინის C-17-OH ჯგუფიდან მიღებულმა გლიცინატის პროწამალმა ვინგლიცინატმა ვინბლასტინის მსგავსი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა და ტოქსიკურობა აჩვენა. 

გამოყენება ციტოგენეტიკაში

ციტოგენეტიკა , ქრომოსომული მასალის შესწავლა G-ზოლიანი ქრომოსომების ანალიზით, ფართოდ იყენებს მიტოზურ ინჰიბიტორებს. ციტოგენეტიკური კვლევისთვის სლაიდის მოსამზადებლად, შესწავლილ უჯრედებს ემატება მიტოზური ინჰიბიტორი. ეს აჩერებს უჯრედებს მიტოზის დროს, სანამ ქრომოსომები ჯერ კიდევ ხილულია. უჯრედების ცენტრიფუგირებისა და ჰიპოტონურ ხსნარში მოთავსების შემდეგ , ისინი შეშუპება ხდება, რაც ქრომოსომებს ავრცელებს. მომზადების შემდეგ, უჯრედების ქრომოსომების დათვალიერება მიკროსკოპით შესაძლებელია ქრომოსომების ზოლების ნიმუშების შესასწავლად. ეს ექსპერიმენტი გადამწყვეტია კიბოს კვლევის მრავალი ფორმისთვის.

ტუბულინის შემაკავშირებელი პრეპარატები

ტუბულინის შემაკავშირებელი მოლეკულები მოქმედების მექანიზმით განსხვავდებიან სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატებისგან, რადგან ისინი მიტოზურ თითისტარაზე არიან მიმართულნი და არა დნმ-ზე. ტუბულინის შემაკავშირებელი პრეპარატები კლასიფიცირდება მოქმედების მექანიზმისა და შეკავშირების ადგილის მიხედვით  , როგორც:

I. ტუბულინის დეპოლიმერიზაციის ინჰიბიტორები

ა) პაკლიტაქსელის ადგილმდებარეობის ლიგანდები , მათ შორის პაკლიტაქსელი, ეპოთილონი, დოცეტაქსელი, დისკოდერმოლიდი და ა.შ.

II. ტუბულინის პოლიმერიზაციის ინჰიბიტორები

ა) კოლხიცინის შეკავშირების ადგილი, მოიცავს კოლხიცინს, კომბრესტატინს, 2-მეტოქსიესტრადიოლს, მეტოქსიბენზოლსულფონამიდებს (E7010) და ა.შ.

ბ) ვინკას ალკალოიდების შეკავშირების ადგილი,  მოიცავს ვინბლასტინს, ვინკრისტინს, ვინორელბინს, ვინფლუნინს, დოლასტატინებს, ჰალიქონდრინებს, ჰემიასტერლინებს, კრიპტოფიზინ 52-ს და ა.შ.

• სხვადასხვა პრეპარატის ტუბულინთან შეკავშირების ადგილი
•  
  ტაქსოლი დაკავშირებულია ტუბულინთან.
 
•  
  ვინბლასტინი უკავშირდება ტუბულინს.
 
•  
  კოლხიცინი უკავშირდება ტუბულინს.

ცხრილი: ტუბულინის ინჰიბიტორები მათი შეკავშირების ადგილებით, თერაპიული გამოყენებით და კლინიკური განვითარების ეტაპებით. ^{[ 8 ] [ 20 ]}

ტუბულინის ინჰიბიტორების კლასები	შეკავშირების დომენი	მსგავსი პრეპარატები ან ანალოგები	თერაპიული გამოყენება	კლინიკური განვითარების ეტაპი
პოლიმერიზაციის ინჰიბიტორები	ვინკას დომენი	ვინბლასტინი	ჰოჯკინის დაავადება , სათესლე ჯირკვლის ჩანასახოვანი უჯრედების კიბო	კლინიკურ გამოყენებაში; მიმდინარეობს 22 კომბინირებული კვლევა
		ვინკრისტინი	ლეიკემია , ლიმფომები	კლინიკურ გამოყენებაში; მიმდინარეობს 108 კომბინირებული კვლევა
		ვინორელბინი	მყარი სიმსივნეები, ლიმფომები, ფილტვის კიბო	კლინიკურ გამოყენებაში; მიმდინარეობს I -III ფაზის 29 კლინიკური კვლევა (ერთჯერადი და კომბინირებული)
		ვინფლუნინი	შარდის ბუშტი , არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო , სარძევე ჯირკვლის კიბო	III ფაზა
		კრიტოფიზინი 52	მყარი სიმსივნეები	მესამე ფაზა დასრულდა
		ჰალიქონდრინები	–	ფაზა I
		დოლასტატინები	პოტენციურად სისხლძარღვების დამიზნების აგენტი	I ფაზა; II ფაზა დასრულებულია
		ჰემისტერლინები	–	ფაზა I
	კოლხიცინის დომენი	კოლხიცინი	არასიმსივნური დაავადებები ( პოდაგრა , ოჯახური ხმელთაშუა ზღვის ცხელება )	დამტკიცებულია 2009 წელს FDA-ს მიერ დაუმტკიცებელი მედიკამენტების ინიციატივის ფარგლებში [ საჭიროა წყაროს მითითება ]
		კომბრეტასტატინები	პოტენციურად სისხლძარღვების დამიზნების აგენტი	ფაზა I
		2-მეთოქსიესტრადიოლი	–	ფაზა I
		E7010	მყარი სიმსივნეები	ფაზა I, II
დეპოლიმერიზაციის ინჰიბიტორები	ტაქსანის ადგილი	პაკლიტაქსელი (ტაქსოლი)	საკვერცხეების , სარძევე ჯირკვლისა და ფილტვების სიმსივნეები, კაპოშის სარკომა ; კვლევები მრავალი სხვა სიმსივნის დროს	კლინიკურ გამოყენებაში; 207 I-III ფაზის კვლევა ამერიკის შეერთებულ შტატებში; TL00139 I ფაზის კვლევებშია.
		დოცეტაქსელი (ტაქსოტერი)	პროსტატის , ტვინის და ფილტვების სიმსივნეები	8 კლინიკური კვლევა ამერიკის შეერთებულ შტატებში (ფაზები I–III)
		ეპოთილონი	პაკლიტაქსელის მიმართ რეზისტენტული სიმსივნეები	ფაზები I–III
		დისკოდერმოლიდი	–	ფაზა I

ტუბულინის ინჰიბიტორები
ვინკას დომენი
	ვინბლასტინი	ვინკრისტინი	ვინორელბინი
	ვინფლუნინი	კრიპტოფიცინი 52	ჰალიქონდრინი B
	დოლასტატინი 10	დოლასტატინი 15	ჰემისტერლინი A
	ჰემისტერლინ B
კოლხიცინის დომენი
	კოლხიცინი	კომბრეტასტატინი	E7010
	2-მეთოქსიესტრადიოლი
ტაქსანის ადგილი
	დოცეტაქსელი	პაკლიტაქსელი	ეპოთილონი A
	ეპოთილონ B	დისკოდერმოლიდი

კონკრეტული აგენტები

ტაქსანები

ტაქსანები რთული ტერპენებია , რომლებსაც Taxus-ის (უთხოვრის) გვარის მცენარეები წარმოქმნიან . თავდაპირველად ისინი წყნარი ოკეანის უთხოვრის ხისგან მიიღეს , ამჟამად ისინი ხელოვნურად სინთეზირდება. მათი ძირითადი მექანიზმია უჯრედის მიკრომილაკების ფუნქციის დარღვევა მიკრომილაკების წარმოქმნის სტაბილიზაციის გზით. მიკრომილაკები აუცილებელია მიტოზური რეპროდუქციისთვის , ამიტომ უჯრედის მიკრომილაკების ფუნქციის ინაქტივაციის გზით, ტაქსანები აფერხებენ უჯრედების დაყოფას.

• პაკლიტაქსელი — გამოიყენება ფილტვის კიბოს , საკვერცხის კიბოს , სარძევე ჯირკვლის კიბოს და კაპოშის სარკომის შორსწასული ფორმების სამკურნალოდ . 
• დოცეტაქსელი — გამოიყენება სარძევე ჯირკვლის, საკვერცხეების და არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს სამკურნალოდ . 

ვინკას ალკალოიდები

ვინბლასტინის ჩონჩხის ფორმულა

ვინკას ალკალოიდები ჰალუცინოგენური მცენარის , Catharanthus roseus- ის (მადაგასკარის ზამბახისებრი) მიერ გამომუშავებული ამინებია . ვინკას ალკალოიდები აფერხებენ მიკრომილაკების პოლიმერიზაციას .

• ვინბლასტინი — გამოიყენება ლეიკემიის , ჰოჯკინის ლიმფომის , არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს, სარძევე ჯირკვლის კიბოს და სათესლე ჯირკვლის კიბოს სამკურნალოდ . ის ასევე წარმოადგენს ქიმიოთერაპიის მრავალი რეჟიმის კომპონენტს . ვინბლასტინი და ვინკრისტინი იზოლირებული იქნა მადაგასკარის ზამბახისებრი კომბოსტოდან (Catharanthus roseus) , რომელიც ტრადიციულად დიაბეტის სამკურნალოდ გამოიყენება. სინამდვილეში, ის საუკუნეების განმავლობაში გამოიყენებოდა მთელ მსოფლიოში ყველა სახის დაავადების სამკურნალოდ, ინდოეთში კრაზანის ნაკბენიდან დაწყებული, კარიბის ზღვის აუზში თვალის ინფექციებით დამთავრებული. ^{[ საჭიროა წყაროს მითითება ]} 1950-იან წლებში მკვლევარებმა დაიწყეს მცენარის ანალიზი და აღმოაჩინეს, რომ ის შეიცავდა 70-ზე მეტ ალკალოიდს. აღმოჩნდა, რომ ზოგიერთი მათგანი ამცირებს სისხლში შაქრის დონეს, ზოგი კი ჰემოსტატიკურ საშუალებად მოქმედებს . ყველაზე საინტერესო ის იყო, რომ ვინბლასტინი და ვინკრისტინი ამცირებენ სისხლში თეთრი უჯრედების რაოდენობას. სისხლში თეთრი უჯრედების დიდი რაოდენობა მიუთითებს ლეიკემიაზე, ამიტომ აღმოაჩინეს ახალი კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატი. ეს ორი ალკალოიდი უკავშირდება ტუბულინს, რათა ხელი შეუშალოს უჯრედს იმ თითისტარის წარმოქმნაში, რომელიც მას დაყოფისთვის სჭირდება. ეს განსხვავდება ტაქსოლის მოქმედებისგან, რომელიც ხელს უშლის უჯრედების დაყოფას ღერძების დაშლის შეფერხებით. ვინბლასტინი ძირითადად სასარგებლოა ჰოჯკინის ლიმფომის , სათესლე ჯირკვლის კიბოს შორსწასული სტადიისა და სარძევე ჯირკვლის კიბოს სამკურნალოდ. ვინკრისტინი ძირითადად გამოიყენება მწვავე ლეიკემიისა და სხვა ლიმფომების სამკურნალოდ.
• ვინკრისტინი — გამოიყენება ლიმფომის, სარძევე ჯირკვლის კიბოს, ფილტვის კიბოს და მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიის სამკურნალოდ . 
• ვინდესინი — გამოიყენება ლეიკემიის, ლიმფომის, მელანომის , სარძევე ჯირკვლისა და ფილტვის კიბოს სამკურნალოდ . 
• ვინორელბინი — გამოიყენება სარძევე ჯირკვლის კიბოს და არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს სამკურნალოდ.  ის შემუშავდა ფრანგი ფარმაცევტის, პიერ პუატერის ხელმძღვანელობით, რომელმაც 1989 წელს მიიღო საწყისი ლიცენზია ბრენდის სახელწოდებით „ნაველბინი“. ვინორელბინი ასევე ცნობილია, როგორც ვინორელბინის ტარტრატი. პრეპარატი წარმოადგენს კიდევ ერთი კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატის, ვინბლასტინის, ნახევრად სინთეზურ ანალოგს. ვინორელბინი შედის ვინკა ალკალოიდების სახელით ცნობილი ფარმაცევტული პრეპარატების კლასში და მისი მრავალი მახასიათებელი ბაძავს ციტოტოქსიკური პრეპარატების, ვინკრისტინისა და ვინბლასტინის ქიმიურ და ბიოლოგიურ მექანიზმებს. ვინორელბინმა აჩვენა პერსპექტიული აქტივობა სარძევე ჯირკვლის კიბოს წინააღმდეგ და ამჟამად კლინიკურ კვლევებში მონაწილეობს სხვა ტიპის სიმსივნეების სამკურნალოდ. 
• ვინფლუნინი არის ახალი ფტორირებული ვინკას ალკალოიდი, რომელიც ამჟამად მეორე ფაზის კლინიკურ კვლევებში გადის და რომელმაც პრეკლინიკურ კვლევებში აჩვენა უკეთესი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა ვინორელბინთან და ვინბლასტინთან შედარებით. ვინფლუნინი ბლოკავს მიტოზს მეტაფაზა/ანაფაზას გარდამავალ ეტაპზე, რაც იწვევს აპოპტოზს.  ვინფლუნინი არის ქიმიოთერაპიული პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება შარდის ბუშტის და უროთელიუმის კიბოს მოწინავე სტადიის სამკურნალოდ. მას ასევე უწოდებენ ჯავლორს. ის ლიცენზირებულია იმ ადამიანებისთვის, რომლებმაც უკვე გაიარეს ცისპლატინის ან კარბოპლატინის ქიმიოთერაპია.

კოლხიცინი

კოლხიცინი არის ალკალოიდი , რომელიც მიიღება შემოდგომის კროკუსიდან ( Colchicum autumnale ). ის აფერხებს მიტოზს მიკროტუბულების პოლიმერიზაციის ინჰიბირებით. მიუხედავად იმისა, რომ კოლხიცინი არ გამოიყენება ადამიანებში კიბოს სამკურნალოდ, ის ხშირად გამოიყენება პოდაგრის მწვავე შეტევების სამკურნალოდ . ^{[ 26 ]}

კოლხიცინი არის ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატი, რომელიც უწყვეტად გამოიყენება 3000 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში. კოლხიცინი არის პერორალური პრეპარატი, რომელიც ცნობილია, როგორც მწვავე პოდაგრის სამკურნალოდ და ოჯახური ხმელთაშუა ზღვის ცხელების (FMF) მწვავე შეტევების პრევენციისთვის. თუმცა, კოლხიცინის გამოყენება შეზღუდულია მისი მაღალი ტოქსიკურობით სხვა თერაპიებში. ცნობილია, რომ კოლხიცინი აფერხებს უჯრედების დაყოფას და პროლიფერაციას. ადრეულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ კოლხიცინი არღვევს მიტოზურ თითისტარას. შემდგომში მიკრომილაკების დაშლა აღმოჩნდა პასუხისმგებელი კოლხიცინის ზემოქმედებაზე მიტოზურ თითისტარასა და უჯრედების პროლიფერაციაზე. 

პოდოფილოტოქსინი

მაისის ვაშლის მცენარისგან მიღებული პოდოფილოტოქსინი გამოიყენება კანის ვირუსული ინფექციების სამკურნალოდ, ხოლო მოლეკულის სინთეზური ანალოგები - კიბოს გარკვეული ტიპების სამკურნალოდ.

გრიზეფულვინი

პენიცილიუმის სახეობიდან მიღებული გრიზოფულვინი მიტოზის ინჰიბიტორია, რომელიც გამოიყენება სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებად. ის აფერხებს სოკოვანი მიკროტუბულების აწყობას.

სხვები

• გლაზიოვიანინი A , როგორც წესი, გამოიყოფა ბრაზილიური ხის , Ateleia glazioviana Baill- ის ფოთლებიდან .

• კრიპტოფიცინი 52 იზოლირებული იქნა ლურჯ-მწვანე წყალმცენარე Nostoc sp. GSV 224-დან. კრიპტოფიცინები წარმოადგენენ მონათესავე დეფსიპეპტიდების ოჯახს, რომლებიც ავლენენ მაღალ ძლიერ ციტოტოქსიურ აქტივობას. კრიპტოფიცინი 52 თავდაპირველად შემუშავდა როგორც ფუნგიციდი, მაგრამ ძალიან ტოქსიკური იყო კლინიკური გამოყენებისთვის. მოგვიანებით კვლევა ფოკუსირებული იყო კრიპტოფიცინის, როგორც მიკრომილაკების შხამის, მკურნალობაზე, რომელიც ხელს უშლის მიტოზური თითისტარის ფორმირებას.  კრიპტოფიცინ 52-მა აჩვენა მაღალი ძლიერი ანტიმიტოზური აქტივობა თითისტარის მიკრომილაკების დინამიკის წინააღმდეგ საბრძოლველად. ^{[ 6 ]} ასევე, ამ პრეპარატის მიმართ ინტერესი კიდევ უფრო გაიზარდა იმ აღმოჩენის შემდეგ, რომ კრიპტოფიცინი ავლენს შემცირებულ მგრძნობელობას მრავალწამლისმიერი რეზისტენტობის ტუმბოს მიმართ და არ ავლენს აქტივობის შემცირებას წამლისმიერი რეზისტენტობის მქონე უჯრედულ ხაზებში .
• ჰალიქონდრინი B თავდაპირველად იზოლირებული იქნა Halichondria okadai- სგან , ხოლო მოგვიანებით - ერთმანეთთან დაუკავშირებელი ღრუბლებისგან - Axinella carteri-დან და Phankella carteri-დან . ჰალიქონდრინი B არის კომპლექსური პოლიეთერული მაკროლიდი, რომელიც სინთეზირდება და აფერხებს უჯრედების ზრდას სუბნანომოლარული კონცენტრაციებით. ჰალიქონდრინი B არის ვინკრისტინისა და ვინბლასტინის ტუბულინთან შეკავშირების არაკონკურენტული ინჰიბიტორი, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ პრეპარატები უკავშირდება ვინკას შეკავშირების ადგილს ან მიმდებარე ადგილს. ჰალიქონდრინ B-ს იზოლაცია ღრუბლის ორი ერთმანეთთან დაუკავშირებელი გვარისგან არის, რამაც გამოიწვია ვარაუდი, რომ ჰალიქონდრინი B სინამდვილეში მიკრობია და არა ღრუბლის მეტაბოლიტი, რადგან ღრუბლები მიკრობების ფართო სპექტრს ინარჩუნებენ. თუ ეს ასეა, დუღილის ტექნოლოგიებმა შეიძლება უზრუნველყონ ჰალიქონდრინ B-ს სასარგებლო მარაგი.
• დოლასტატინები გამოყოფილი იქნა ზღვის კურდღლისგან , პატარა ზღვის მოლუსკისგან , Dolabella auricularia- სგან , რომელიც ითვლება შხამის წყაროდ, რომელიც გამოყენებული იქნა რომის იმპერატორ კლავდიუსის ვაჟის მოსაკლავად 55 წელს. დოლასტატინები 10 და 15 ახალი პენტაპეპტიდებია და ავლენენ ძლიერ ანტიმიტოზურ თვისებებს. ისინი ციტოტოქსიკურია რიგ უჯრედულ ხაზებში სუბნანომოლარული კონცენტრაციებით. დოლასტატინები 10 და 15 პეპტიდები არაკონკურენტულად აფერხებენ ვინკრისტინის შეკავშირებას ტუბულინთან. დოლასტატინი 10 9-ჯერ უფრო ძლიერია, ვიდრე დოლასტატინი 15 და ორივე უფრო ძლიერია, ვიდრე ვინბლასტინი.  დოლასტატინები ასევე აძლიერებენ და ასტაბილურებენ კოლხიცინის შეკავშირებას ტუბულინთან.
• ჰემისტერლინები იზოლირებული იქნა ზღვის ღრუბლიდან, Cymbastela sp . ჰემისტერლინები წარმოადგენენ ძლიერი ციტოტოქსიური პეპტიდების ოჯახს. ჰემისტერლინ A და ჰემისტერლინ B ავლენენ ძლიერ აქტივობას P388 უჯრედული ხაზის წინააღმდეგ და აფერხებენ უჯრედების დაყოფას ტუბულინზე ვინკას ალკალოიდის უბანსთან შეკავშირებით. ჰემისტერლინ A და B ავლენენ უფრო ძლიერ ანტიპროლიფერაციულ აქტივობას, ვიდრე ვინკას ალკალოიდები და პაკლიტაქსელი.
• კომბრეტასტატინები გამოყოფილია სამხრეთ აფრიკული ტირიფიდან, Combretum afrum . კომბრეტასტატინი ერთ-ერთი უმარტივესი ნაერთია, რომელიც ტუბულინის კოლხიცინის შეკავშირების ადგილთან ურთიერთქმედებით ავლენს ანტიმიტოზურ ეფექტს და ასევე წარმოადგენს კოლხიცინის შეკავშირების ერთ-ერთ ყველაზე ძლიერ ინჰიბიტორს.  კომბრეტასტატინი არ ამოიცნობა მრავალჯერადი წამლისმიერი რეზისტენტობის (MDR) ტუმბოთი, უჯრედული ტუმბოთი, რომელიც სწრაფად გამოდევნის უცხო მოლეკულებს უჯრედიდან.  ასევე ცნობილია, რომ კომბრეტასტატინს შეუძლია ანგიოგენეზის ინჰიბირება, რაც სიმსივნის ზრდისთვის აუცილებელია. ამ ფაქტორების გარდა, კომბრეტასტატინის ერთ-ერთი ნაკლი წყალში დაბალი ხსნადობაა.
• E7010 სულფონამიდური ანტიმიტოზური აგენტიდან ყველაზე აქტიურია, რომელიც, როგორც დადასტურებულია, აფერხებს მიკრომილაკების წარმოქმნას კოლხიცინის ადგილას შეკავშირებით.  ის საკმაოდ ხსნადია წყალში მჟავა მარილის სახით. მეტოქსიბენზოლ-სულფონამიდმა კარგი შედეგები აჩვენა სიმსივნური უჯრედების ფართო სპექტრის წინააღმდეგ, მათ შორის ვინკას ალკალოიდის მიმართ რეზისტენტული მყარი სიმსივნეების წინააღმდეგ. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების შედეგებმა აჩვენა აქტივობა მსხვილი ნაწლავის, სარძევე ჯირკვლისა და ფილტვის კიბოს ქსოვილების წინააღმდეგ.
• 2-მეთოქსიესტრადიოლი ძუძუმწოვრების ჰორმონის, ესტრადიოლის, ბუნებრივი მეტაბოლიტია და ღვიძლში დაჟანგვის შედეგად წარმოიქმნება. 2-მეთოქსიესტრადიოლი ციტოტოქსიკურია რამდენიმე სიმსივნური უჯრედული ხაზისთვის , უკავშირდება ტუბულინის კოლხიცინის ადგილს, რაც იწვევს პათოლოგიური მიკროტუბულების წარმოქმნას. 2-მეთოქსიესტრადიოლი ავლენს ძლიერ აპოპტოზურ აქტივობას სწრაფად მზარდი სიმსივნური უჯრედების წინააღმდეგ. მას ასევე აქვს ანტიანგიოგენური აქტივობა ენდოთელურ უჯრედებზე პირდაპირი აპოპტოზური ეფექტის გზით. 
• დოცეტაქსელი პაკლიტაქსელის ნახევრად სინთეზური ანალოგია, სავაჭრო სახელწოდებით ტაქსოტერი. დოცეტაქსელს C13 გვერდით ჯაჭვზე მინიმალური სტრუქტურული მოდიფიკაცია აქვს, ხოლო C10 ჩანაცვლებამ აჩვენა მეტი წყალში ხსნადობა და მეტი ეფექტურობა, ვიდრე პაკლიტაქსელს. კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ პაციენტებს, რომლებსაც პაკლიტაქსელის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა განუვითარდათ, შეუძლიათ დოცეტაქსელის მიღება ალერგიული რეაქციის გარეშე. 
• პაკლიტაქსელი იზოლირებული იქნა წყნარი ოკეანის ურთხელის ხის , Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae) , ქერქიდან . მოგვიანებით, ის ასევე იზოლირებული იქნა თხილის ხეებიდან (ფოთლები, ტოტები და კაკალი) და ამ ხეებზე მცხოვრები სოკოებიდან, თუმცა კონცენტრაცია ურთხელის ხეებში არსებული კონცენტრაციის მხოლოდ 10%-ს შეადგენს. პაკლიტაქსელი ასევე ცნობილია როგორც ტაქსოლი და ონქსოლი, როგორც კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატი. პრეპარატი წარმოადგენს საკვერცხეების, სარძევე ჯირკვლის, ფილტვის და მსხვილი ნაწლავის კიბოს პირველი რიგის მკურნალობას და შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის მეორე რიგის მკურნალობას . (კაპოშის სარკომა არის კანისა და ლორწოვანი გარსების კიბო, რომელიც ხშირად გვხვდება შეძენილი იმუნოდეფიციტის სინდრომის, შიდსის მქონე პაციენტებში). ის იმდენად ეფექტურია, რომ ზოგიერთი ონკოლოგი 1994 წლამდე პერიოდს სარძევე ჯირკვლის კიბოს სამკურნალოდ „ტაქსოლამდელ“ ეპოქას უწოდებს. 
• ეპოთილონები მიიღება დუღილის პროცესში მყოფი ნიადაგის ბაქტერიიდან, Sorangium cellulosum-დან და აღმოჩნდა, რომ ის ძალიან ტოქსიკურია სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებად გამოსაყენებლად. ეპოთილონები მიკრომილაკების სტაბილიზაციის აგენტებია, რომელთა მოქმედების მექანიზმი ტაქსანების მსგავსია, მათ შორის მიკრომილაკების დინამიკის დათრგუნვა, მიკრომილაკების სტაბილიზაცია, ტუბულინის პოლიმერიზაციის ხელშეწყობა და პოლიმერის მასის გაზრდა მაღალი კონცენტრაციების დროს. ისინი იწვევენ მიტოზურ შეჩერებას უჯრედული ციკლის G2-M ფაზაში, რაც იწვევს აპოპტოზს.  ეპოთილონ A და ეპოთილონ B ავლენენ როგორც სოკოს საწინააღმდეგო, ასევე ციტოტოქსიურ თვისებებს. ეს ეპოთილონები პაკლიტაქსელის ტუბულინთან შეკავშირების კონკურენტული ინჰიბიტორებია და ავლენენ აქტივობას მსგავსი კონცენტრაციების დროს. ეს აღმოჩენა გვაფიქრებინებს, რომ ეპოთილონები და პაკლიტაქსელი მსგავს კონფორმაციებს იღებენ in vivo. თუმცა, ეპოთილონები დაახლოებით 30-ჯერ უფრო წყალში ხსნადია, ვიდრე პაკლიტაქსელი და უფრო ხელმისაწვდომია, ადვილად მიიღება მშობელი მიქსობაქტერიის დუღილით და შეიძლება მომზადდეს სრული სინთეზით. ასევე, ეპოთილონები არ ამოიცნობა მრავალწამლის მიმართ რეზისტენტობის მექანიზმებით, ამიტომ მას გაცილებით მაღალი ეფექტურობა აქვს, ვიდრე პაკლიტაქსელს მრავალწამლის მიმართ რეზისტენტულ უჯრედულ ხაზებში. 
• თავდაპირველად აღმოჩნდა, რომ დისკოდერმოლიდს აქვს იმუნოსუპრესიული და სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედება. დისკოდერმოლიდი არის პოლიჰიდროქსილირებული ალკეტეტრეენ ლაქტონის საზღვაო პროდუქტი, რომელიც იზოლირებულია ბაჰამის ღრმა ზღვის ღრუბლიდან, Discodermia dissoluta- დან , თრგუნავს უჯრედების მიტოზს და იწვევს სტაბილური ტუბულინის პოლიმერის წარმოქმნას in vitro და ითვლება უფრო ეფექტურად, ვიდრე პაკლიტაქსელი, რომლის EC50 _{მნიშვნელობაა} 3.0  μM 23 μM-ის წინააღმდეგ  .  პრეპარატი, მაკროლიდი (პოლიჰიდროქსილირებული ლაქტონი), მიეკუთვნება პოლიკეტიდებს, რომლებსაც აქვთ მოქმედების ქიმიური მექანიზმი. ის ასტაბილურებს სამიზნე უჯრედების მიკროტუბულებს, არსებითად აჩერებს მათ უჯრედული ციკლის კონკრეტულ ეტაპზე და აჩერებს უჯრედების დაყოფას. ის წარმოადგენს პერსპექტიულ საზღვაო წარმოშობის კანდიდატს გარკვეული კიბოს სამკურნალოდ.

შეზღუდვები

გვერდითი მოვლენები

• ქიმიოთერაპიით გამოწვეული პერიფერიული ნეიროპათია , პროგრესირებადი, ხანგრძლივი, ხშირად შეუქცევადი ჩხვლეტის შეგრძნება, დაბუჟება, ინტენსიური ტკივილი და სიცივის მიმართ მომატებული მგრძნობელობა, რომელიც იწყება ხელებიდან და ფეხებიდან და ზოგჯერ მოიცავს ხელებსა და ფეხებსაც. 
• სტომატიტი (ტუჩების, ენის, პირის ღრუს დაწყლულება)
• გულისრევა, ღებინება, დიარეა, ყაბზობა, პარალიზური ილეუსი, შარდის შეკავება
• ძვლის ტვინის სუპრესია
• ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები - სიწითლე, კანის ლოკალიზებული რეაქციები, გამონაყარი (თან ერთად ან მის გარეშე), ქავილი, გულმკერდის შებოჭილობა, ზურგის ტკივილი, ქოშინი, წამლისმიერი ცხელება ან შემცივნება
• კუნთოვანი სისტემის მხრივ ეფექტები - ართრალგია და/ან მიალგია
• ძლიერი სისუსტე
• ჰიპოტენზია
• ალოპეცია
• ნეიროტოქსიკურობა 

ადამიანური ფაქტორები

კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის შეზღუდვები ძირითადად ორი მიზეზის გამო ხდება; პაციენტის ორგანიზმის გამო ან სიმსივნურ უჯრედებში სპეციფიკური გენეტიკური ცვლილებების გამო. პაციენტის მხრიდან თერაპია შეზღუდულია პრეპარატის ცუდი შეწოვით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს აქტიური ნივთიერების დაბალი კონცენტრაცია სისხლში და მცირე რაოდენობით სიმსივნეში მიწოდება. პრეპარატის დაბალი შრატის დონე ასევე შეიძლება გამოწვეული იყოს სწრაფი მეტაბოლიზმით და ექსკრეციით, რაც დაკავშირებულია ნაწლავის ან/და ღვიძლის ციტოქრომ P450-ის მიმართ აფინურობასთან . კიდევ ერთი მიზეზია პრეპარატების არასტაბილურობა და დეგრადაცია კუჭ-ნაწლავის გარემოში. სერიოზული პრობლემაა ასევე პაციენტებს შორის ცვალებადობა, რაც იწვევს პრეპარატის თანაბარი დოზის მიღების შემდეგ განსხვავებულ ბიოშეღწევადობას და ქიმიოთერაპიული საშუალებების ეფექტის მიმართ განსხვავებულ ტოლერანტობას. მეორე პრობლემა განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ხანდაზმული ადამიანების მკურნალობისას. მათი ორგანიზმი უფრო სუსტია და საჭიროებს უფრო დაბალი დოზების გამოყენებას, ხშირად თერაპიულ დონეზე დაბალი. კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებების კიდევ ერთი პრობლემაა მათი შეზღუდული წყალხსნადობა, რაც მნიშვნელოვნად ამცირებს პრეპარატის შეწოვას. სიმსივნეში წამლების მიწოდების პრობლემები ასევე წარმოიქმნება მაშინ, როდესაც აქტიურ ნივთიერებას აქვს მაღალი მოლეკულური წონა, რაც ზღუდავს ქსოვილებში შეღწევადობას ან სიმსივნეს აქვს დიდი მოცულობა, რაც ხელს უშლის შეღწევადობას. 

წამლისადმი რეზისტენტობა

მრავალწამლისმიერი რეზისტენტობა სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიის ყველაზე მნიშვნელოვან შეზღუდვას წარმოადგენს. მას შეუძლია განვითარდეს მრავალი ქიმიურად განსხვავებული ნაერთის შემთხვევაში. აქამდე ცნობილი იყო რეზისტენტობის განვითარების რამდენიმე მექანიზმი. ყველაზე გავრცელებულია ე.წ. „გამოდევნის ტუმბოების“ წარმოება. ტუმბოები სიმსივნური უჯრედებიდან გამოდევნის წამლებს, რაც იწვევს სამიზნეში წამლის დაბალ კონცენტრაციას, თერაპიულ დონეზე დაბლა. გამოდევნას იწვევს P-გლიკოპროტეინი, რომელსაც ასევე მრავალწამლისმიერი ტრანსპორტიორი ეწოდება. ეს ცილა მრავალწამლისმიერი რეზისტენტობის გენის MDR1 პროდუქტია და ATP-დამოკიდებული ტრანსპორტიორების ოჯახის ( ATP-შემაკავშირებელი კასეტა ) წევრია. P-გლიკოპროტეინი ყველა ორგანიზმში არსებობს და ემსახურება ორგანიზმის დაცვას ქსენობიოტიკებისგან და მონაწილეობს საკვები ნივთიერებების და სხვა ბიოლოგიურად მნიშვნელოვანი ნაერთების გადაადგილებაში ერთ უჯრედში ან უჯრედებს შორის. P-გლიკოპროტეინი აღმოაჩენს სუბსტრატებს, როდესაც ისინი შედიან პლაზმურ მემბრანაში და უკავშირდება მათ, რაც იწვევს ATP-შემაკავშირებელი დომენებიდან ერთ-ერთის აქტივაციას. შემდეგი ნაბიჯი არის ATP-ის ჰიდროლიზი, რაც იწვევს P-gp-ის ფორმის შეცვლას და ხსნის არხს, რომლის მეშვეობითაც პრეპარატი უჯრედიდან გამოიდევნება. ATP-ის მეორე მოლეკულის ჰიდროლიზი იწვევს არხის დახურვას და ციკლი მეორდება. P-გლიკოპროტეინს აქვს აფინურობა დადებითი მუხტის ან ელექტრულად ნეიტრალური ჰიდროფობიური პრეპარატების მიმართ და ხშირად ზედმეტად არის გამოხატული ადამიანის კიბოს მრავალ შემთხვევაში. ზოგიერთი სიმსივნე, მაგალითად, ფილტვის კიბო, არ ზედმეტად გამოხატავს ამ ტრანსპორტიორს, მაგრამ ასევე შეუძლია რეზისტენტობის განვითარება. აღმოჩნდა, რომ კიდევ ერთი ტრანსპორტიორი MRP1 ასევე მუშაობს როგორც გამოდევნის ტუმბო, მაგრამ ამ შემთხვევაში სუბსტრატები არის უარყოფითად დამუხტული ბუნებრივი ნაერთები ან პრეპარატები, რომლებიც მოდიფიცირებულია გლუტათიონის, კონიუგაციის, გლიკოზილირების, სულფაციის და გლუკურონილირების გზით. პრეპარატებს შეუძლიათ უჯრედში შეღწევა რამდენიმე გზით. ძირითადი გზებია: დიფუზია პლაზმურ მემბრანაში, რეცეპტორის ან ტრანსპორტიორის მეშვეობით ან ენდოციტოზის პროცესით . კიბოს შეუძლია განავითაროს რეზისტენტობა უჯრედების მუტაციებით, რაც იწვევს უჯრედების ზედაპირის ცვლილებებს ან ენდოციტოზის დარღვევას. მუტაციას შეუძლია აღმოფხვრას ან შეცვალოს ტრანსპორტიორები ან რეცეპტორები, რაც საშუალებას აძლევს პრეპარატებს შეაღწიონ სიმსივნურ უჯრედში. წამლის მიმართ რეზისტენტობის კიდევ ერთი მიზეზია β ტუბულინის მუტაცია, რაც იწვევს შეკავშირების ადგილების ცვლილებებს და მოცემული პრეპარატი ვერ უკავშირდება თავის სამიზნეს. სიმსივნეები ასევე ცვლის ტუბულინის ექსპრესიის იზოფორმებს ამ იზოფორმებისთვის, რომლებიც არ წარმოადგენენ ანტიმიტოზური პრეპარატების სამიზნეებს, მაგ. βIII-ტუბულინის ზედმეტად გამოხატვა. გარდა ამისა, სიმსივნური უჯრედები გამოხატავენ სხვა სახის ცილებს და ცვლიან მიკროტუბულების დინამიკას, რათა გაანეიტრალონ კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების ეფექტი. წამლის მიმართ რეზისტენტობა ასევე შეიძლება განვითარდეს თერაპიის შეწყვეტის გამო. 

სხვები

• ზღვრული კლინიკური ეფექტურობა - ხშირად ნაერთები ავლენენ აქტივობას in vitro , მაგრამ კლინიკურ პირობებში არ ავლენენ სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობას. 
• პოლიოქსიეთილირებულ აბუსალათინის ზეთში ან პოლისორბატში გახსნის საჭირო პრეპარატების წყალში ცუდი ხსნადობა იწვევს ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციებს. ვარაუდობენ, რომ ამ გამხსნელებს ასევე შეუძლიათ შეამცირონ პრეპარატების მიწოდება სამიზნე უჯრედებამდე. 
• ბიოშეღწევადობა 
• დოზის ლიმიტი - მაღალი დოზები იწვევს მაღალ ტოქსიკურობას, ხოლო ხანგრძლივი გამოყენება იწვევს კუმულაციურ ნეიროტოქსიკურობას და ჰემატოპოეზურ ტოქსიკურობას. 
• ნეიროპათია, რომელიც მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენაა, შეიძლება განვითარდეს თერაპიის ნებისმიერ დროს და მოითხოვოს მკურნალობის შეწყვეტა. სიმპტომების გაქრობის შემდეგ თერაპიის ხელახლა დაწყება შესაძლებელია, თუმცა შესვენება სიმსივნეში რეზისტენტობის განვითარების საშუალებას იძლევა. 
• ჰემატოენცეფალურ ბარიერში ცუდი შეღწევა .

აღმოჩენა და განვითარება

პირველი ცნობილი ნაერთი, რომელიც ტუბულინს უკავშირდება, იყო კოლხიცინი, რომელიც გამოყოფილი იქნა შემოდგომის კროკუსიდან , Colchicum autumnale , მაგრამ ის კიბოს სამკურნალოდ არ გამოუყენებიათ. კლინიკური გამოყენებისთვის დამტკიცებული პირველი კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატები იყო ვინკას ალკალოიდები, ვინბლასტინი და ვინკრისტინი 1960-იან წლებში.

ისინი იზოლირებული იქნა Catharanthus roseus ( Vinca rosea ) მცენარის ფოთლების ექსტრაქტებიდან დასავლეთ ონტარიოს უნივერსიტეტში 1958 წელს.  პირველი პრეპარატი მიეკუთვნება ტაქსანებსა და პაკლიტაქსელს , რომლებიც აღმოაჩინეს ურთხელის ხის, Taxus brevifolia-ს ქერქის ექსტრაქტებში 1967 წელს მონრო უოლმა და მანსუხ ვანიმ, თუმცა მისი ტუბულინის ინჰიბირების აქტივობა ცნობილი არ იყო 1979 წლამდე.

ურთხელის ხეები აქტიური ნივთიერებების ცუდი წყაროა, რამაც 20 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში შეზღუდა ტაქსანების განვითარება, სანამ სინთეზის გზა არ აღმოაჩინეს.  1992 წლის დეკემბერში პაკლიტაქსელი დამტკიცდა ქიმიოთერაპიაში გამოსაყენებლად. 

მომავალი წამლის განვითარება

მრავალი გვერდითი ეფექტისა და გამოყენების შეზღუდვების გამო, საჭიროა უკეთესი თვისებების მქონე ახალი პრეპარატები. განსაკუთრებით სასურველია სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობის, ტოქსიკურობის პროფილის, პრეპარატის ფორმულირებისა და ფარმაკოლოგიის გაუმჯობესება.  ამჟამად შემოთავაზებულია რამდენიმე მიდგომა უკეთესი თვისებების მქონე ახალი თერაპიული აგენტების შემუშავებაში.

• აგენტების აღმოჩენა, რომლებიც არ წარმოადგენენ ეფლუქს ტუმბოს სუბსტრატს ან წამლების მოდიფიკაციებს ცილებთან ტრანსპორტირების მიმართ დაბალი აფინურობისკენ. შემდეგი მიდგომაა P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორების აღმოჩენა, რომლებსაც აქვთ ტრანსპორტიორის მიმართ უფრო მაღალი აფინურობა, ვიდრე წამლებს. პერორალური ბიოშეღწევადობის გასაუმჯობესებლად რეკომენდებულია P-გლიკოპროტეინის და ციტოქრომის ინჰიბიტორების ერთად მიღება კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატებთან. 
• ინჰიბიტორების შემუშავება, რომელთა შეკავშირების ადგილი α-ტუბულინშია. ტუბულინის დიმერის ეს ნაწილი გამოუყენებელი რჩება, რადგან ყველა ამჟამად გამოყენებული პრეპარატი უკავშირდება β-ტუბულინს. ამ სფეროში კვლევამ შეიძლება გახსნას ახალი შესაძლებლობები მკურნალობისთვის და შექმნას ინჰიბიტორების ახალი კლასი.
• სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების ერთ-ერთი სამიზნე შეიძლება იყოს სიმსივნის სისხლძარღვები. ამ შემთხვევაში უპირატესობა თერაპიული აგენტების სამიზნეზე შედარებით მარტივი წვდომაა. ცნობილია, რომ ზოგიერთ ნაერთს შეუძლია ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნის დათრგუნვა ( ანგიოგენეზის პროცესის დათრგუნვა ) ან არსებულის დახურვა. სიმსივნური უჯრედები ძალიან სწრაფად იღუპებიან ჟანგბადის მიწოდების შეწყვეტის შემდეგ, რაც ამ აგენტების განსაკუთრებით საინტერესოობაზე მიუთითებს. უფრო მეტიც, როგორც ჩანს, აგენტები მოქმედებენ მხოლოდ სიმსივნის სისხლძარღვებთან და არ ურთიერთქმედებენ ნორმალურ ქსოვილებთან. მექანიზმები უცნობია, მაგრამ ვარაუდობენ, რომ მიზეზი სიმსივნის ახალგაზრდა ქსოვილსა და ნორმალური სისხლძარღვების მომწიფებულ ქსოვილს შორის განსხვავებაა. ანტისისხლძარღვოვანი აგენტები კოლხიცინის მსგავსია და უკავშირდება კოლხიცინის შეკავშირების ადგილს β-ტუბულინზე, ამიტომ კოლხიცინის შეკავშირების ადგილით მოქმედი ახალი აგენტების შემუშავება (რომელიც არ გამოიყენება ამჟამად დამტკიცებული არცერთი პრეპარატის მიერ) პერსპექტიულ მიდგომად ჩანს. 
• თერაპია ორი ან მეტი პრეპარატის კომბინაციით, რომლებსაც აქვთ სხვადასხვა შეკავშირების ადგილები და/ან მოქმედების განსხვავებული მექანიზმი, მაგრამ არ აქვთ გადაფარვის გარეშე გვერდითი მოვლენები. ეს საშუალებას იძლევა დაბალი კონცენტრაციის მქონე პრეპარატების გამოყენებისა, რაც ამცირებს კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების მაღალ დოზებთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების სიძლიერეს. უკეთესი ეფექტურობა ასევე შეიძლება იყოს პრეპარატების დაბალი კონცენტრაციების ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში შენარჩუნების შედეგი, ნაცვლად მიღებული პრეპარატების რაოდენობის მკვეთრი ცვლილებებისა. 
• ლიპოსომები და პოლიმერთან შეკავშირებული პრეპარატები მიწოდების სისტემის პერსპექტიულ გაუმჯობესებას წარმოადგენს. ლიპოსომები საშუალებას იძლევა, ნორმალურ ქსოვილებში ტოქსიკური ეფექტის გარეშე, სიმსივნემდე მნიშვნელოვანი რაოდენობის ზეწოლის მიწოდებისა და ნელა გამოთავისუფლების პრეპარატების, რაც ფარმაცევტული მოქმედების გახანგრძლივებას იწვევს. მსგავსი თვისებები აქვთ პოლიმერთან შეკავშირებულ პრეპარატებს. გარდა ამისა, წყალში ხსნადი პოლიმერების გამოყენება ჰიდროფილური სიმსივნის საწინააღმდეგო აგენტების ხსნადობის საშუალებას იძლევა. პოლიმერ-წამლის კავშირის ბუნება შეიძლება ისე იყოს შექმნილი, რომ ნორმალურ ქსოვილებში სტაბილური იყოს და სიმსივნის გარემოში, რომელიც უფრო მჟავეა, დაიშალოს. ეს მიდგომა საშუალებას იძლევა აქტიური აგენტის გამოთავისუფლება ზუსტად სამიზნეში. 
• აღმოაჩინეთ ახალი ნაერთები, რომლებიც აქტიურია წამლების მიმართ რეზისტენტული კიბოს წინააღმდეგ, ისეთი მექანიზმით, რომელიც განსხვავდება უკვე ცნობილი წამლებისგან.
• ყველა რეზისტენტობის მექანიზმის გარკვევა და ისეთი პრეპარატების შემუშავება, რომლებიც მის თავიდან აცილებას უზრუნველყოფს.

იხ.ვიდეო - Microtubule Inhibitors Mechanism of Action

რეკლამა    -  მომზადება ვოკალში -  პროფესიონალი მომღერალი ოპერის სოლისტი მრავალი კონკურისის ლაურეატი მოამზადებს ნებისმერ მსურველს ვოკალში საოპერო, კამერული, საესტრადო, ფოლკორში. ხმისა და სუნთქვის დაყენება, გაძლიერება, დიაპაზონის გაზრდა სათანადო რეპერტუარით, სწავლების ინტესივობა და მიმართულება განისაზღვრება ინდივიდულურად მასწავლებლის მიერ. ფასი 40ლ. ერთი გაკვეთილი ტ 595 33 01 77,   5977 872 64

ბრიტანეთში სტაჟირებული, სერტირთიფიცირებული ინგლისური ენის სპეციალისტი,  თარგმნა, ინგლისურიდან ქართულში ან პირიქით ტექსტის კორექტირიება,  აკრეფა ვორდში და ინგლისურში ნებისმირი მსურველის მომზადება  ინგლისურში სკოლის მოსწავლეებს, აბიტურიენტებს ან სხვა ნებისმიერ მსურველს სათანადო პროგრამით  FCF , TOEFl, IEFLtS სათანადო  აუდიო თუ ვიდეო მასალის გამოყენებით  ფასი შეთანხმებით ასევე ონლაინ მომსახურება და სწავლა ტ. 591 102 949