ცოდნა სინათლეა - Knowledge is light - Знание свет -
სტრესული რეაქცია და დნმ-ის დაზიანება
NAD+- ის შემცირებამ შეიძლება გამოიწვიოს დნმ-ის დაზიანება და სისხლძარღვთა გლუვი კუნთების უჯრედებში უჯრედების დაბერება.
მიუხედავად იმისა, რომ დაბერებული უჯრედები აღარ ახერხებენ რეპლიკაციას, ისინი მეტაბოლურად აქტიურები რჩებიან და ხშირად ითვისებენ იმუნოგენურ ფენოტიპს , რომელიც იმუნური სისტემის მიერ მათი ელიმინაციის საშუალებას იძლევა. ფენოტიპი შედგება პროანთებითი სეკრეტომისგან , იმუნური ლიგანდების აქტივობის აქტივობისგან, გადარჩენის რეაქციისგან, პრომისკუენტური გენის ექსპრესიისგან (pGE) და დაბერებასთან ასოცირებული β-გალაქტოზიდაზას აქტივობის შეღებვის დადებითი შედეგისგან. ორი ცილა, დაბერებასთან ასოცირებული ბეტა-გალაქტოზიდაზა და p16 Ink4A , უჯრედული დაბერების ბიომარკერებად ითვლება . თუმცა, ეს იწვევს ცრუ დადებით შედეგს იმ უჯრედებისთვის, რომლებსაც ბუნებრივად აქვთ ეს ორი ცილა, როგორიცაა მომწიფებული ქსოვილის მაკროფაგები დაბერებასთან ასოცირებული ბეტა-გალაქტოზიდაზათი და T-უჯრედები p16 Ink4A-თი .
დაბერების პროცესში მყოფი უჯრედების ბირთვი ხასიათდება დაბერებასთან ასოცირებული ჰეტეროქრომატინის კერებით (SAHF) და დნმ-ის სეგმენტებით, ქრომატინის ცვლილებებით, რომლებიც აძლიერებენ დაბერებას (დნმ-ის ნაწიბურები). დაბერების პროცესში მყოფი უჯრედები გავლენას ახდენენ სიმსივნის დათრგუნვაზე, ჭრილობების შეხორცებასა და შესაძლოა ემბრიონის/პლაცენტის განვითარებაზე, ასევე პათოლოგიურ როლს ასრულებენ ასაკთან დაკავშირებულ დაავადებებში.
უჯრედების ზრდა და ზომა
უჯრედების ზრდა გადამწყვეტ როლს ასრულებს უჯრედების პროლიფერაციაში, არეგულირებს უჯრედულ ჰომეოსტაზს და უჯრედული ციკლის პროგრესირებას უჯრედის ზომის დინამიური ცვლილებების გზით. და დნმ-ის დაზიანების მსგავსად, მას შეუძლია ხელი შეუწყოს დაბერებას უჯრედული ციკლის ხანგრძლივი შეჩერების გამოწვევით. მიუხედავად იმისა, რომ უჯრედის ზომის ტიპიური ზრდა აკონტროლებს უჯრედული ციკლის აქტივატორების კონცენტრაციას, ზრდის სიჭარბემ შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედების პროლიფერაციის მუდმივი შეჩერება უჯრედული ციკლის სიგნალიზაციის გზებთან და არსებულ ზღურბლებთან სხვადასხვა მექანიკური ურთიერთქმედების შედეგად.
როდესაც უჯრედი ზომაში იზრდება საკმარისი პროლიფერაციის გარეშე, უჯრედული ჰომეოსტაზის მიღწევა სულ უფრო და უფრო რთულდება; უჯრედი განიცდის ციტოპლაზმურ განზავებას და ემორჩილება უჯრედული ციკლის მუდმივ შეჩერებას. უფრო კონკრეტულად, ამ ჭარბი ზრდით გამოწვეული ოსმოსური სტრესი დაკავშირებულია p21- ის დაგროვებასთან G0/G1 შეჩერების დროს, რაც შესაბამისად ხელს უშლის S ფაზაში ხელახლა შესვლას . გარდა ამისა, ამ შეჩერების დროს უჯრედის მუდმივი ზრდა, რომელიც გამოწვეულია mTOR სიგნალიზაციით, იწვევს დაბერებული უჯრედებისთვის დამახასიათებელ ფენოტიპებს, როგორიცაა უჯრედული ჰიპერტროფია, SASP და ლიზოსომური ჰიპერფუნქციები. გადიდებული უჯრედები, რომლებსაც შეუძლიათ უჯრედულ ციკლში ხელახლა შესვლა, მიდრეკილნი არიან დნმ-ის დაზიანებისკენ და განიცდიან ანომალიებს აღდგენის სიგნალიზაციაში (NHEJ გზა), რაც საბოლოოდ იწვევს რეპლიკაციის უკმარისობას და უჯრედული ციკლიდან მუდმივ გასვლას.
საერთო ჯამში, დადგენილია თანმიმდევრული კორელაცია უჯრედების დიდ ზომასა და დაბერებას შორის. ამ მექანიზმური ურთიერთობის გაგება სასარგებლოა კლინიკურ კონტექსტში მკურნალობის სხვადასხვა მგრძნობელობის გასაანალიზებლად. ზრდის სიგნალის მუტაციების მქონე სიმსივნეებისთვის, უჯრედული ციკლის ინჰიბიტორები ( CDK4/6 და CDK7 ინჰიბიტორები ) პოტენციურად უფრო სასარგებლო თერაპიული საშუალებაა, უჯრედების დაბერების უჯრედის ზომაზე დამოკიდებულების გათვალისწინებით.
ტელომერების როლი
ტელომერები ქრომოსომების ბოლოს არსებული დნმ-ის ტანდემური გამეორებებია, რომლებიც უჯრედის გაყოფის თითოეული ციკლის დროს მოკლდება. ბოლო დროს, ტელომერების როლმა უჯრედულ დაბერებაში ზოგადი ინტერესი გამოიწვია, განსაკუთრებით კლონირების შესაძლო გენეტიკურად უარყოფითი ეფექტების გათვალისწინებით . ასევე ითვლება, რომ ქრომოსომული ტელომერების თანმიმდევრული დამოკლება თითოეულ უჯრედულ ციკლთან ერთად ზღუდავს უჯრედის გაყოფის რაოდენობას, რაც ხელს უწყობს დაბერებას. საკმარისი დამოკლების შემდეგ, ტელომერების სტრუქტურის შენარჩუნებაზე პასუხისმგებელი ცილები, როგორიცაა TRF2, გადაადგილდება, რის შედეგადაც ტელომერი ორჯაჭვიანი ჯაჭვის გაწყვეტის ადგილად არის აღიარებული. ეს იწვევს რეპლიკაციურ დაბერებას. თეორიულად, ბიოლოგიური უკვდავების ზუსტი მექანიზმის აღმოჩენის შემდეგ, შესაძლებელია იგივე შესაძლებლობების მქონე უჯრედების გენეტიკურად ინჟინერია. ტელომერის ჯაჭვის სიგრძეს აქვს დაბერების ეფექტი; ტელომერების დამოკლება ააქტიურებს ალტერნატიული რნმ-ის სპლაისინგის ფართო ცვლილებებს, რომლებიც წარმოქმნიან დაბერების ტოქსინებს, როგორიცაა პროგერინი , რომელიც ანგრევს ქსოვილს და მას უფრო მიდრეკილს ხდის უკმარისობისკენ.
ონკოგენების როლი
BRAF V600E და Ras ორი ონკოგენია, რომლებიც მონაწილეობენ უჯრედების დაბერებაში. BRAF V600E იწვევს დაბერებას IGFBP7- ის სინთეზისა და სეკრეციის გზით . Ras ააქტიურებს MAPK კასკადს , რაც იწვევს p53 აქტივაციის ზრდას და p16 INK4a-ს ზერეგულაციას. ონკოგენური მუტაციებით გამოწვეული დაბერების მდგომარეობაში გადასვლა შეუქცევადია და მას ონკოგენით ინდუცირებულ დაბერებას (OIS) უწოდებენ.
საინტერესოა, რომ ქსოვილის ონკოგენური აქტივაციის შემდეგაც კი, რამდენიმე მკვლევარმა დაადგინა დაბერების ფენოტიპი. მკვლევარებმა [ როდის? ] დაადგინეს დაბერების ფენოტიპი კანის კეთილთვისებიან დაზიანებებში, რომლებიც ატარებენ ონკოგენურ მუტაციებს ნეიროფიბრომით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ დეფექტი, რომელიც სპეციფიკურად იწვევს Ras-ის ზრდას. ეს აღმოჩენა მაღალი რეპროდუცირებადობით გამოირჩეოდა კეთილთვისებიანი პროსტატის დაზიანებებში, ულტრაიისფერი დასხივებით დასხივებული HGF/SF-ტრანსგენური თაგვების მელანოციტურ დაზიანებებში, ლიმფოციტებსა და N-Ras ტრანსგენური თაგვების სარძევე ჯირკვალში, და დარგულირებული E2F აქტივობის მქონე თაგვების ჰიპოფიზის ჰიპერპლაზიებში. ამ დასკვნების გასაღები ის არის, რომ გენეტიკურმა მანიპულაციებმა, რომლებმაც დაბერების რეაქცია გააუქმეს, გამოიწვია სრულმასშტაბიანი ავთვისებიანობა ამ კარცინომებში. ამრიგად, მტკიცებულებები მიუთითებს, რომ დაბერების უჯრედები შეიძლება დაკავშირებული იყოს სიმსივნის ავთვისებიან სტადიებთან. გარდა ამისა, ვარაუდობენ, რომ დაბერების ფენოტიპი შეიძლება იყოს პერსპექტიული მარკერი სტადიის დასადგენად. ინ ვიტრო დაბერების ორი ტიპი არსებობს . შეუქცევადი დაბერება, რომელიც განპირობებულია INK4a/Rb და p53 გზებით და შექცევადი დაბერების ფენოტიპი, რომელიც განპირობებულია p53-ით. ეს იმაზე მიუთითებს, რომ p53 გზა შეიძლება ეფექტურად იქნას გამოყენებული თერაპიული ჩარევის სახით დაბერების სტიმულირებისა და საბოლოოდ სიმსივნის წარმოქმნის შესამცირებლად.
p53-ს ონკოლოგიურ კონტექსტში პერსპექტიული თერაპიული მნიშვნელობა აქვს. 2007 წელს, ჟურნალ „Nature“ -ში გამოქვეყნებულ ნაშრომში, Xue და სხვების მიერ, ღვიძლის კარცინომის მოდელში ენდოგენური p53-ის რეგულირებისთვის გამოყენებული იქნა RNAi. Xue და სხვები იყენებდნენ ღვიძლის კიბოს თაგვის ქიმერულ მოდელს და ამ მოდელს ras ონკოგენით ტრანსდუცირებდნენ. მათ აიღეს ემბრიონული წინამორბედი უჯრედები, ტრანსდუცირებდნენ ონკოგენური ras-ის მქონე უჯრედებს ტეტრაციკლინის ტრანსაქტივატორის (tta) ცილასთან ერთად, რათა გაეკონტროლებინათ p53-ის ექსპრესია დოქსიციკლინის, ტეტრაციკლინის ანალოგის და ტეტრაციკლინის მიმართ მგრძნობიარე მოკლე თმის სამაგრების რნმ-ის (shRNA) გამოყენებით. Dox-ის არარსებობის შემთხვევაში, p53 აქტიურად ითრგუნებოდა მიკრორნმ-ის დონის მატებასთან ერთად, ამიტომ Dox-ის მიღებისას, p53 მიკრორნმ გამოირთო p53-ის ექსპრესიის გასაადვილებლად. ღვიძლის კიბო, რომელიც გამოხატავდა Ras-ს, p53-ის რეაქტივაციის შემდეგ დაბერების ნიშნებს ავლენდა, მათ შორის დაბერებასთან ასოცირებული β-გალაქტოზიდაზას ცილის ზრდას. მაშინაც კი, თუ p53-ის ექსპრესია დროებით გააქტიურდებოდა ან დეაქტივირდებოდა, SA β-gal-ის მეშვეობით დაბერება დაფიქსირდა. Xue და სხვები აჩვენებენ, რომ p53-ის ხანმოკლე რეაქტივაციით სიმსივნეებში, რომლებსაც არ ჰქონდათ ფუნქციური p53 აქტივობა, შეინიშნება სიმსივნის რეგრესია. უჯრედული დაბერების ინდუქცია ასოცირდებოდა ანთებითი ციტოკინების ზრდასთან, როგორც ეს მოსალოდნელია SASP-ის საფუძველზე. როგორც დაბერების, ასევე იმუნური აქტივობის მატების არსებობამ შეიძლება გამოიწვიოს ღვიძლის კარცინომის ზრდის რეგრესია და შეზღუდვა ამ თაგვის მოდელში.
სიგნალიზაციის გზები
არსებობს რამდენიმე ცნობილი სასიგნალო გზა, რომლებიც იწვევს უჯრედების დაბერებას, მათ შორის p53 და p16 Ink4a გზები. ორივე ეს გზა აქტიურდება უჯრედული სტრესორების საპასუხოდ და იწვევს უჯრედული ციკლის ინჰიბირებას. p53 ააქტიურებს p21-ს, რომელიც აინჰიბირებს ციკლინ-დამოკიდებულ კინაზა 2-ს (Cdk 2). Cdk 2-ის გარეშე, რეტინობლასტომის ცილა (pRB) რჩება თავის აქტიურ, ჰიპოფოსფორილირებულ ფორმაში და უკავშირდება ტრანსკრიფციის ფაქტორ E2F1-ს , უჯრედული ციკლის მნიშვნელოვან რეგულატორს. ეს თრგუნავს E2F1-ის ტრანსკრიფციულ სამიზნეებს, რაც იწვევს უჯრედული ციკლის შეჩერებას G1 ფაზის შემდეგ .
p16 Ink4a ასევე ააქტიურებს pRB-ს, მაგრამ ციკლინ-დამოკიდებული კინაზა 4-ის (Cdk 4) და ციკლინ-დამოკიდებული კინაზა 6-ის (Cdk 6) ინაქტივაციის გზით . p16 Ink4a პასუხისმგებელია ნაადრევი, სტრესით გამოწვეული დაბერების ინდუქციაზე. ეს შეუქცევადი არ არის; p16 Ink4a- ს გაჩუმება პრომოტორის მეთილირებით ან p16 Ink4a ლოკუსის წაშლით საშუალებას აძლევს უჯრედს განაახლოს უჯრედული ციკლი, თუ დაბერება p16 Ink4a-ს გააქტიურებით იყო დაწყებული.
დაბერებასთან ასოცირებული სეკრეტორული ფენოტიპის (SASP) გენის ექსპრესია ინდუცირებულია რამდენიმე ტრანსკრიფციული ფაქტორით , მათ შორის C/EBPβ- ით , რომელთაგან ყველაზე მნიშვნელოვანია NF-κB . [ 35 ] აბერანტული ონკოგენები , დნმ-ის დაზიანება და ჟანგვითი სტრესი ინდუცირებენ მიტოგენ-აქტივირებულ ცილოვან კინაზებს , რომლებიც NF-κB-ის ზემოთ მდებარე რეგულატორები არიან.
რაპამიცინის მექანიკური სამიზნის ( mTOR ) ინჰიბირება თრგუნავს უჯრედების დაბერებას, შესაბამისად, რაპამიცინი თრგუნავს უჯრედების დაბერებას . ბოლოდროინდელმა კვლევებმა ასევე შეისწავლა დაბერების მეტაბოლური და ეპიგენეტიკური რეგულირება. iScience-ის 2025 წლის კვლევამ აჩვენა, რომ ადამიანის კულტივირებულ უჯრედებში α-კეტოგლუტარატის (AKG)–TET ღერძის მოდულაცია გავლენას ახდენდა დაბერებასთან დაკავშირებულ ფენოტიპებზე, მათ შორის ჟანგვით სტრესზე, ანთებით სიგნალიზაციასა და პროლიფერაციულ უნარზე.
დაბერებული უჯრედების მახასიათებლები
დაბერების უჯრედები ძალიან ჰეტეროგენულია, რამაც ამ სფეროს სპეციალისტთა უმეტესობას აფიქრებინა, რომ დაბერების უჯრედების უნივერსალური მარკერი ვერ მოიძებნება და რომ დაბერების უჯრედების აღმოსაჩენად საჭიროა მრავალმარკერიანი მიდგომა. სწორედ ამ მიზეზით შეიქმნა უჯრედული დაბერების პროგრამის ქსელი სხეულის სხვადასხვა ქსოვილში დაბერების უჯრედების იდენტიფიცირებისა და დასახასიათებლად.
დაბერების უჯრედები განსაკუთრებით ხშირია კანსა და ცხიმოვან ქსოვილში . დაბერების უჯრედები, როგორც წესი, უფრო დიდია, ვიდრე არადაბერების უჯრედები. გამყოფი უჯრედის არაგამყოფ დაბერების უჯრედად ტრანსფორმაცია ნელი პროცესია, რომელიც შეიძლება ექვს კვირამდე გაგრძელდეს.
დაბერების უჯრედები გავლენას ახდენენ სიმსივნის დათრგუნვაზე, ჭრილობების შეხორცებასა და შესაძლოა ემბრიონის/პლაცენტას განვითარებაზე და პათოლოგიურ როლს ასრულებენ ასაკთან დაკავშირებულ დაავადებებში. ცნობილია, რომ დაბერების შუამავლობისთვის ცნობილია სიმსივნის სუპრესორული ორი პირველადი გზა: p14arf / p53 და INK4A/RB . უფრო კონკრეტულად, p16INK4a-pRb სიმსივნის სუპრესორი და p53 დაბერების ცნობილი ეფექტორებია. კიბოს უჯრედების უმეტესობას აქვს მუტირებული p53 და p16INK4a-pRb, რაც კიბოს უჯრედებს საშუალებას აძლევს, თავი დააღწიონ დაბერების ბედს. p16 ცილა არის ციკლინ-დამოკიდებული კინაზას (CDK) ინჰიბიტორი და ის ააქტიურებს Rb სიმსივნის სუპრესორს. p16 უკავშირდება CDK 4/6-ს კინაზას აქტივობის დასათრგუნად და Rb სიმსივნის სუპრესორის დასათრგუნად ფოსფორილირების გზით. ნაჩვენებია, რომ Rb სიმსივნის სუპრესორი ასოცირდება E2F1-თან (ტრანსკრიფციისთვის აუცილებელი ცილა) მის მონოფოსფორილირებულ ფორმაში, რაც აფერხებს G1/S გადასვლაში ჩართული სამიზნე გენების ტრანსკრიფციას. უკუკავშირის მარყუჟის ფარგლებში, Rb-ს გაზრდილი ფოსფორილირება ზრდის p16 ექსპრესიას, რაც აფერხებს Cdk4/6-ს. Cdk4/6 კინაზას აქტივობის შემცირება იწვევს Rb-ს ჰიპოფოსფორილირებული (მონოფოსფორილირებული) ფორმის მაღალ დონეს, რაც შემდგომში იწვევს p16 ექსპრესიის დონის შემცირებას.
აგრეგირებული p16 INK 4A-დადებითი დაბერებული უჯრედების მოცილებამ შეიძლება შეაფერხოს ქსოვილის დისფუნქცია და საბოლოოდ გაახანგრძლივოს სიცოცხლე. ბეიკერის და სხვების 2011 წლის Nature-ის ნაშრომში ახალი ტრანსგენი, INK-ATTAC, გამოყენებული იქნა p16 INK4A-დადებითი დაბერებული უჯრედების ინდუცირებადი ელიმინაციისთვის კასპაზა 8- ის მცირე მოლეკულით ინდუცირებული აქტივაციის მოქმედებით , რაც იწვევს აპოპტოზს. BubR1 H/H თაგვის მოდელი, რომელიც ცნობილია დაბერება-უნაყოფობის, ხერხემლის პათოლოგიური გამრუდების, სარკოპენიის, კატარაქტის, ცხიმის დაკარგვის, კანის გათხელების, არითმიების და ა.შ. კლინიკურ-პათოლოგიური მახასიათებლებით, გამოყენებული იქნა p16INK4a-ს მოცილების შედეგების შესამოწმებლად. ამ თაგვებში, p16 INK4a აგრეგირდება დაბერებულ ქსოვილებში, მათ შორის ჩონჩხის და თვალის კუნთებში, ასევე ცხიმოვან ქსოვილებში. ბეიკერმა და სხვებმა აღმოაჩინეს, რომ თუ დაბერებული უჯრედები მოიხსნება, შესაძლებელია ასაკთან დაკავშირებული დარღვევების გადადება. p16 არა მხოლოდ დაბერებაში თამაშობს მნიშვნელოვან როლს, არამედ აუტოიმუნურ დაავადებებშიც, როგორიცაა რევმატოიდული ართრიტი, რომელიც დაავადების შორსწასულ სტადიაზე პროგრესულად იწვევს მობილობის დარღვევას.
ნერვულ სისტემაში დაბერება აღწერილია ასტროციტებსა და მიკროგლიაში, მაგრამ ნეირონებში ნაკლებად არის შესწავლილი. რადგან დაბერება აჩერებს უჯრედების დაყოფას, ტვინში დაბერების კვლევები ძირითადად გლიურ უჯრედებზე იყო ორიენტირებული და ნაკლები კვლევა არაგამყოფ ნეირონებზე. ადამიანის ტვინიდან აღებული ერთბირთვიანი RNA-Seq მონაცემების ანალიზმა p19 დაბერების პროცესში მყოფი ნეირონების მარკერად მიიჩნია, რომლებიც მჭიდრო კავშირშია ნეიროფიბრილარული ჩახლართულობის შემცველ ნეირონებთან.
SASP
ციტოკინების გათვალისწინებით, SASP მოლეკულები IL-6 და IL-8 სავარაუდოდ იწვევენ დაბერებას ჯანმრთელ მეზობელ უჯრედებზე ზემოქმედების გარეშე. IL-1beta , IL-6-ის ან IL-8-ისგან განსხვავებით, შეუძლია ნორმალურ უჯრედებში დაბერების ინდუცირება პარაკრინული სიგნალიზაციით. IL-1beta ასევე დამოკიდებულია IL-1-ის კასპაზა-1- ის მიერ დაშლაზე , რაც იწვევს პროანთებით პასუხს. ზრდის ფაქტორები, GM-CSF და VEGF ასევე SASP მოლეკულების როლს ასრულებენ. უჯრედული პერსპექტივიდან, ტრანსკრიფციული ფაქტორების NF-κB და C/EBP β თანამშრომლობა ზრდის SASP ექსპრესიის დონეს. SASP-ის რეგულირება ხორციელდება ტრანსკრიფციის დონის აუტოკრინული უკუკავშირის მარყუჟის მეშვეობით , მაგრამ რაც მთავარია, უწყვეტი DDR-ის მეშვეობით . ცილები p53 , p21 , p16ink 4a, და Bmi-1 მოიხსენიება, როგორც ძირითადი დაბერების სიგნალიზაციის ფაქტორები, რაც მათ საშუალებას აძლევს იმოქმედონ როგორც მარკერები. სხვა მარკერები აფიქსირებენ მორფოლოგიურ ცვლილებებს, ქრომატინის რეორგანიზაციას , აპოპტოზისადმი რეზისტენტობას, მეტაბოლიზმის შეცვლას, ციტოპლაზმის გადიდებას ან ბირთვის ანომალიურ ფორმას . SASP- ებს აქვთ განსხვავებული ეფექტები უჯრედული კონტექსტიდან გამომდინარე, მათ შორის ანთებითი ან ანთების საწინააღმდეგო და სიმსივნის ან სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტები. მიუხედავად იმისა, რომ ისინი პრო-სიმსივნურ ეფექტად ითვლება, ისინი, სავარაუდოდ, მხარს უჭერენ უკვე სიმსივნით დამუშავებულ უჯრედებს, ჯანსაღი უჯრედების ტრანსფორმაციისკენ გადაყვანის ნაცვლად. ანალოგიურად, ისინი მოქმედებენ როგორც სიმსივნის საწინააღმდეგო დამცველები ფაგოციტების მიერ დაზიანებული უჯრედების ელიმინაციის ხელშეწყობით . SASP ასოცირდება ასაკთან დაკავშირებულ მრავალ დაავადებასთან, მათ შორის მე-2 ტიპის დიაბეტთან და ათეროსკლეროზთან. ამან მკვლევარებს მოტივაცია მისცა, შეექმნათ სენოლიზური პრეპარატები დაბერებული უჯრედების მოსაკლავად და აღმოსაფხვრელად, რათა გაუმჯობესებულიყო მათი ჯანმრთელობა. დაბერების პროცესში მყოფი უჯრედების ბირთვი ხასიათდება დაბერებასთან ასოცირებული ჰეტეროქრომატინის კერებით (SAHF) და დნმ-ის სეგმენტებით, ქრომატინის ცვლილებებით, რომლებიც აძლიერებენ დაბერებას (DNA-SCARS).
იმუნური სისტემის მიერ დაბერებული უჯრედების გაწმენდა
დაბერების პროცესში მყოფი უჯრედების ჰეტეროგენული ბუნების გამო, იმუნური სისტემის სხვადასხვა უჯრედი გამორიცხავს სხვადასხვა დაბერების პროცესში მყოფ უჯრედებს. დაბერების პროცესში მყოფი უჯრედების მიერ გამოყოფილი დაბერებასთან ასოცირებული სეკრეტორული ფენოტიპის (SASP) ფაქტორების სპეციფიკური კომპონენტები იზიდავს და ააქტიურებს როგორც თანდაყოლილი , ასევე ადაპტური იმუნური სისტემის სხვადასხვა კომპონენტს .
ბუნებრივი კილერი უჯრედები (NK უჯრედები) და მაკროფაგები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ დაბერებული უჯრედების განადგურებაში. ბუნებრივი კილერი უჯრედები პირდაპირ კლავენ დაბერებულ უჯრედებს და გამოიმუშავებენ ციტოკინებს , რომლებიც ააქტიურებენ მაკროფაგებს, რომლებიც აშორებენ დაბერებულ უჯრედებს. დაბერებული უჯრედების ფაგოციტიზაცია შესაძლებელია როგორც ნეიტროფილებით , ასევე მაკროფაგებით. სენოლიზური პრეპარატები , რომლებიც იწვევენ აპოპტოზს დაბერებულ უჯრედებში, ეყრდნობიან ფაგოციტურ იმუნური სისტემის უჯრედებს აპოპტოზირებული უჯრედების მოსაშორებლად.
ბუნებრივ კილერულ უჯრედებს შეუძლიათ გამოიყენონ NKG2D კილერის აქტივაციის რეცეპტორები MICA და ULBP2 ლიგანდების აღმოსაჩენად , რომლებიც ძლიერდებიან დაბერებულ უჯრედებზე. დაბერებული უჯრედები იხოცება პერფორინის ფორების წარმომქმნელი ციტოლიზური ცილის გამოყენებით. CD8+ ციტოტოქსიკური T-ლიმფოციტები ასევე იყენებენ NKG2D რეცეპტორებს დაბერებული უჯრედების აღმოსაჩენად და NK უჯრედების მსგავსად მკვლელობის ხელშესაწყობად.
იმუნური სისტემის დაბერება ( იმუნოსენესცენცია ) იწვევს იმუნური სისტემის მიერ დაბერებული უჯრედების მოცილების უნარის შემცირებას, რაც იწვევს დაბერებული უჯრედების რაოდენობის ზრდას. დაბერებული უჯრედებიდან SASP-ით გამოწვეულმა ქრონიკულმა ანთებამ ასევე შეიძლება შეამციროს იმუნური სისტემის მიერ დაბერებული უჯრედების მოცილების უნარი. T უჯრედები , B უჯრედები და NK უჯრედები, როგორც ცნობილია, თავადაც დაბერდებიან. დაბერების მსგავსი დაბერებული CD8+ ციტოტოქსიკური T-ლიმფოციტები უფრო თანდაყოლილი სტრუქტურითა და ფუნქციით ხდებიან, NK უჯრედების მსგავსი. იმუნური სისტემის უჯრედების SASP-ით მოზიდვა დაბერებულ უჯრედებში შესაძლებელია, რის შემდეგაც დაბერებული უჯრედებიდან SASP-ს შეუძლია იმუნური სისტემის უჯრედების დაბერების ინდუცირება.
ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორული T უჯრედები შემოთავაზებულია, როგორც სენოლიზური პრეპარატების ალტერნატიული საშუალება დაბერებული უჯრედების ელიმინაციისთვის. უროკინაზას რეცეპტორები მაღალი ექსპრესიით გამოირჩევიან დაბერებულ უჯრედებზე, რამაც მკვლევარები აიძულა თაგვებში დაბერებული უჯრედების ელიმინაციისთვის ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორული T უჯრედების გამოყენება. ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორული ბუნებრივი კილერი უჯრედები შემოთავაზებულია, როგორც დაბერებული უჯრედების ელიმინაციის ალოგენური საშუალება.
გარდამავალი დაბერება
მნიშვნელოვანია იმის აღიარება, რომ უჯრედების დაბერება თავისთავად ნეგატიური ფენომენი არ არის. ძუძუმწოვრების ემბრიოგენეზის დროს , დაპროგრამებული უჯრედების დაბერება მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ქსოვილების რემოდელირებაში მაკროფაგების ინფილტრაციისა და დაბერებული უჯრედების შემდგომი კლირენსის გზით. თაგვებში მეზონეფროსისა და ენდოლიმფური პარკის კვლევამ ხაზი გაუსვა უჯრედების დაბერების მნიშვნელობას, შესაბამისად, ემბრიონული თირკმლისა და შიდა ყურის საბოლოო მორფოგენეზისთვის .
ისინი ქსოვილების აღდგენისა და რეგენერაციის წარმართვას ემსახურებიან. უჯრედების დაბერება ზღუდავს ფიბროზს ჭრილობის დახურვის დროს მიოფიბრობლასტებში უჯრედული ციკლის დაბლოკვის გამოწვევით, მას შემდეგ, რაც ისინი შეასრულებენ თავიანთ ფუნქციას. როდესაც ეს უჯრედები შეასრულებენ ამ ამოცანებს, იმუნური სისტემა აშორებს მათ. ამ ფენომენს მწვავე დაბერება ეწოდება. ღვიძლის ვარსკვლავური უჯრედების დაბერებას შეუძლია ღვიძლის ფიბროზის პროგრესირების თავიდან აცილება, თუმცა ეს თერაპიად არ არის დანერგილი და ღვიძლის დისფუნქციის რისკს შეიცავს.
უჯრედების დაბერების ნეგატიური შედეგები მწვავედან ქრონიკულ დაბერებაზე გადასვლისას იჩენს თავს. როდესაც იმუნური სისტემა ვერ ასუფთავებს დაბერებულ უჯრედებს იმ სიჩქარით, რომლითაც დაბერებული უჯრედები წარმოიქმნება, შესაძლოა ასაკთან ერთად იმუნური ფუნქციის შემცირების შედეგად, ამ უჯრედების დაგროვება იწვევს ქსოვილების ჰომეოსტაზის დარღვევას.
უჯრედების დაბერება ძუძუმწოვრების დაავადებებში
მხოლოდ რამდენიმე (10,000-დან 1) დაბერებული უჯრედის გადანერგვა გამხდარ საშუალო ასაკის თაგვებში საკმარისი აღმოჩნდა სისუსტის, დაბერებასთან დაკავშირებული დაავადებების ადრეული დაწყების და ნაადრევი სიკვდილის გამოსაწვევად.
უჯრედული დაბერების ბიომარკერები ხანდაზმული პირების ქსოვილებში გროვდება . ითვლება, რომ ხერხემლიანთა ქსოვილებში ასაკთან ერთად დაბერებული უჯრედების დაგროვება ხელს უწყობს დაბერებასთან დაკავშირებული დაავადებების განვითარებას , მათ შორის ალცჰაიმერის დაავადებას , ამიოტროფიულ ლატერალურ სკლეროზს , ენდოკრინულ დარღვევებს , მათ შორის მე-2 ტიპის შაქრიან დიაბეტს და სხვადასხვა კიბოს .
პროგერია დაავადების კიდევ ერთი მაგალითია, რომელიც შეიძლება უჯრედების დაბერებასთან იყოს დაკავშირებული. ითვლება, რომ დაავადება გამოწვეულია დნმ-ის დაზიანების საპასუხო მუტაციებით, ტელომერების დამოკლებით ან ამ ორის კომბინაციით. პროგეროიდული სინდრომები დაბერების დაავადებების ყველა მაგალითია, სადაც, როგორც ჩანს, უჯრედების დაბერებაა ჩართული.
პროგეროიდული სინდრომების სია
- ჰატჩინსონ-გილფორდის პროგერიის სინდრომი
- როტმუნდ-ტომსონის სინდრომი
- ვერნერის სინდრომი
- ბლუმის სინდრომი
- კოკეინის სინდრომი
- ქსეროდერმია პიგმენტოზუმი
- ტრიქოთიოდისტროფია
- ქსეროდერმია პიგმენტოზუმი - კოკეინის სინდრომი
- რესტრიქციული დერმოპათია
- მანდიბულოაკრალური დისპლაზია
- ფანკონის ანემია
- სეკელის სინდრომი
- ატაქსია-ტელანგიექტაზია
- დისკერატოზი თანდაყოლილი
- ჰოიერაალ-ჰრეიდარსონის სინდრომი
- ნესტორ-გილერმოს პროგერიის სინდრომი
სენოლიზური პრეპარატები
დაბერებული უჯრედების დამიზნება ასაკთან დაკავშირებული დაავადებების დასაძლევად, ერთდროულად მრავალი თანმხლები დაავადების შესამსუბუქებლად და სისუსტის ეფექტების შესამსუბუქებლად პერსპექტიული სტრატეგიაა . დაბერებული უჯრედების მოცილება აპოპტოზის ინდუქციით ყველაზე მარტივი ვარიანტია და არსებობს რამდენიმე აგენტი, რომლებიც ამის მიღწევას ახერხებენ. ამ სენოლიზური პრეპარატებიდან ზოგიერთი იყენებს დაბერებული უჯრედების ანტიაპოპტოზურ გზებს (SCAPs); ამ გზებში ჩართული ცილების ექსპრესიის ჩახშობამ შეიძლება გამოიწვიოს დაბერებული უჯრედების სიკვდილი, რაც ჯანმრთელ უჯრედებს დატოვებს.
დაბერების უნარის არმქონე ორგანიზმები
უჯრედული დაბერება ზოგიერთ ორგანიზმში არ შეინიშნება, მათ შორის მრავალწლიან მცენარეებში, ღრუბლებში , მარჯნებსა და ომარებში . სხვა ორგანიზმებში, სადაც უჯრედული დაბერება შეინიშნება, უჯრედები საბოლოოდ პოსტმიტოზურ მდგომარეობაში გადადიან : მათ აღარ შეუძლიათ საკუთარი თავის რეპლიკაცია უჯრედული მიტოზის პროცესის მეშვეობით (ანუ უჯრედები განიცდიან რეპლიკაციურ დაბერებას). ის, თუ როგორ და რატომ ხდება უჯრედები პოსტმიტოზური ზოგიერთ სახეობაში, მრავალი კვლევისა და სპეკულაციის საგანი იყო, მაგრამ ვარაუდობენ, რომ უჯრედული დაბერება განვითარდა, როგორც კიბოს დაწყებისა და გავრცელების თავიდან აცილების საშუალება . სომატურ უჯრედებს , რომლებიც მრავალჯერ გაიყვნენ, ექნებათ დნმ-ის მუტაციების დაგროვება და უფრო მგრძნობიარენი იქნებიან კიბოსკენ, თუ უჯრედის დაყოფა გაგრძელდება. ამრიგად, აშკარა ხდება, რომ დაბერებული უჯრედები განიცდიან იმუნოლოგიურ ფენოტიპად გარდაქმნას, რაც საშუალებას აძლევს მათ იმუნური სისტემის მიერ აღმოიფხვრას.
იხ.ვიდეო - Overview of Cell Senescence
Комментариев нет:
Отправить комментарий