პროთრონბინი

ცოდნა სინათლეა - Knowledge is light - Знание свет -  

                            პროთრონბინი

ხელმისაწვდომი სტრუქტურები

პროთრომბინი (კოაგულაციის ფაქტორი II) ადამიანში კოდირებულია F2-გენით. იგი პროტეოლიზურად იშლება შედედების პროცესში პროთრომბინაზას ფერმენტის კომპლექსით თრომბინის წარმოქმნით.

თრომბინი (IIa ფაქტორი) (EC 3.4.21.5, ფიბროზა, თრომბაზა, თრომბოფორტი, ადგილობრივი, თრომბინ-C, ტროპოსტაზინი, გააქტიურებული სისხლის კოაგულაციის ფაქტორი II, E თრომბინი, ბეტა-თრომბინი, გამა-თრომბინი) არის სერინის პროტეაზა, რომელიც გარდაიქმნება. ფიბრინოგენი უხსნადი ფიბრინის ძაფებში, ასევე ახდენს კოაგულაციასთან დაკავშირებული მრავალი სხვა რეაქციის კატალიზებას.

ისტორია

ფიბრინოგენისა და ფიბრინის აღწერის შემდეგ ალექსანდრე შმიდტმა გამოთქვა ჰიპოთეზა ფერმენტის არსებობის შესახებ, რომელიც ფიბრინოგენს ფიბრინად გარდაქმნის 1872 წელს.

პროთრომბინი აღმოაჩინა პეკელჰარინგმა 1894 წელს.

თრომბინის როლი სისხლის კოაგულაციის კასკადში

ფიზიოლოგია

სინთეზი

თრომბინი წარმოიქმნება პროთრომბინზე ორი ადგილის ფერმენტული გაყოფით გააქტიურებული ფაქტორი X (Xa) მიერ. Xa ფაქტორის აქტივობა მნიშვნელოვნად გაძლიერებულია გააქტიურებულ V ფაქტორთან (Va) შეკავშირებით, რომელსაც პროთრომბინაზას კომპლექსს უწოდებენ. პროთრომბინი წარმოიქმნება ღვიძლში და თანა-ტრანსლაციურად მოდიფიცირებულია ვიტამინ K-დამოკიდებულ რეაქციაში, რომელიც გარდაქმნის 10-12 გლუტამინის მჟავას მოლეკულის N ბოლოში გამა-კარბოქსიგლუტამინის მჟავად (Gla). კალციუმის თანდასწრებით, გლა-ს ნარჩენები ხელს უწყობს პროთრომბინის დაკავშირებას ფოსფოლიპიდურ ორ ფენებთან. K ვიტამინის დეფიციტი ან ანტიკოაგულანტი ვარფარინის მიღება აფერხებს გამა-კარბოქსიგლუტამინის მჟავის ნარჩენების გამომუშავებას, ანელებს კოაგულაციის კასკადის აქტივაციას.

მოზრდილებში, ანტითრომბინის აქტივობის ნორმალური დონე სისხლში შეფასებული იყო დაახლოებით 1.1 ერთეული/მლ. ახალშობილებში თრომბინის დონე სტაბილურად იზრდება დაბადების შემდეგ, რათა მიაღწიოს ნორმალურ ზრდასრულ დონეს, დაახლოებით 0,5 ერთეული/მლ დონიდან დაბადებიდან 1 დღეში, დაახლოებით 0,9 ერთეული/მლ დონემდე სიცოცხლის 6 თვის შემდეგ.

მოქმედების მექანიზმი

სისხლის კოაგულაციის გზაზე თრომბინი მოქმედებს XI ფაქტორად XIa-ად, VIII-ად VIIIa, V-ად Va, ფიბრინოგენი ფიბრინად და XIII-ად XIIIa-ად გარდაქმნის მიზნით. ფიბრინოგენის ფიბრინად გარდაქმნისას თრომბინი კატალიზებს ფიბრინოპეპტიდების A და B გაყოფას ფიბრინოგენის შესაბამისი Aα და Bβ ჯაჭვებიდან ფიბრინის მონომერების წარმოქმნით.

ფაქტორი XIIIa არის ტრანსგლუტამინაზა, რომელიც ახდენს კოვალენტური ბმების წარმოქმნას ფიბრინში ლიზინსა და გლუტამინის ნარჩენებს შორის. კოვალენტური ბმები ზრდის ფიბრინის შედედების სტაბილურობას. თრომბინი ურთიერთქმედებს თრომბომოდულინთან.

როგორც კოაგულაციის კასკადში მისი აქტივობის ნაწილი, თრომბინი ასევე ხელს უწყობს თრომბოციტების გააქტიურებას და აგრეგაციას თრომბოციტების უჯრედულ მემბრანაზე პროტეაზას გააქტიურებული რეცეპტორების გააქტიურების გზით.

უარყოფითი გამოხმაურება

თრომბინი, რომელიც დაკავშირებულია თრომბომოდულინთან, ააქტიურებს C პროტეინს, კოაგულაციის კასკადის ინჰიბიტორს. C პროტეინის აქტივაცია მნიშვნელოვნად გაძლიერებულია თრომბინის თრომბომოდულინთან, მემბრანის ინტეგრალურ ცილასთან, რომელიც გამოხატულია ენდოთელური უჯრედების მიერ. გააქტიურებული ცილა C ინაქტივირებს ფაქტორებს Va და VIIIa. გააქტიურებული C პროტეინის შეკავშირება პროტეინ S-თან იწვევს მისი აქტივობის ზომიერ ზრდას. თრომბინი ასევე ინაქტივირებულია ანტითრომბინით, სერინის პროტეაზას ინჰიბიტორით.

მსხვილფეხა რქოსანი პროთრომბინის დამაგრება მემბრანაზე მისი Gla დომენის მეშვეობით.

სტრუქტურა - პროთრომბინის მოლეკულური წონა არის დაახლოებით 72000 Da. კატალიზური დომენი გამოიყოფა პროთრომბინის ფრაგმენტიდან 1.2, რათა შეიქმნას აქტიური ფერმენტი თრომბინი, რომელსაც აქვს მოლეკულური წონა 36000 Da. სტრუქტურულად, ის არის პროტეაზების დიდი PA კლანის წევრი.

პროთრომბინი შედგება ოთხი დომენისაგან; N-ტერმინალური Gla დომენი, ორი კრინგლის დომენი და C-ტერმინალური ტრიპსინის მსგავსი სერინის პროტეაზას დომენი. ფაქტორი Xa, V ფაქტორით, როგორც კოფაქტორი, იწვევს Gla-ს და ორი კრინგლის დომენის დაშლას (ერთად ქმნის ფრაგმენტს, რომელსაც ეწოდება ფრაგმენტი 1.2) და ტოვებს თრომბინს, რომელიც შედგება მხოლოდ სერინის პროტეაზას დომენისგან.

როგორც ყველა სერინის პროტეაზას შემთხვევაში, პროთრომბინი გარდაიქმნება აქტიურ თრომბინად შიდა პეპტიდური ბმის პროტეოლიზით, რაც გამოავლენს ახალ N-ტერმინალს Ile-NH3. სერინის პროტეაზების აქტივაციის ისტორიული მოდელი გულისხმობს მძიმე ჯაჭვის ამ ახლად წარმოქმნილი N-ბოლოების შეყვანას β-ლულაში, რაც ხელს უწყობს კატალიზური ნარჩენების სწორ კონფორმაციას. აქტიური თრომბინის კრისტალური სტრუქტურებისგან განსხვავებით, წყალბად-დეიტერიუმის გაცვლის მასის სპექტრომეტრიული კვლევები აჩვენებს, რომ ეს N-ტერმინალი Ile-NH3 არ შედის β-კასრში თრომბინის აპო ფორმით. თუმცა, თრომბომოდულინის აქტიური ფრაგმენტის შეკავშირება, როგორც ჩანს, ალოსტერიულად უწყობს ხელს თრომბინის აქტიურ კონფორმაციას ამ N-ტერმინალური რეგიონის ჩასმით.

გენი

მსოფლიოში დაახლოებით 30 ადამიანია, რომლებსაც დაუდგინდა II ფაქტორის დეფიციტის თანდაყოლილი ფორმა, რომელიც არ უნდა აგვერიოს პროთრომბინის G20210A მუტაციაში, რომელსაც ასევე უწოდებენ II ფაქტორის მუტაციას. პროთრომბინი G20210A არის თანდაყოლილი.

პროთრომბინ G20210A ჩვეულებრივ არ ახლავს სხვა ფაქტორების მუტაციებს (ანუ ყველაზე გავრცელებული არის ფაქტორი V ლეიდენი). გენი შეიძლება იყოს მემკვიდრეობითი ჰეტეროზიგოტური (1 წყვილი), ან ბევრად უფრო იშვიათად, ჰომოზიგოტური (2 წყვილი) და არ არის დაკავშირებული სქესთან ან სისხლის ჯგუფთან. ჰომოზიგოტური მუტაციები ზრდის თრომბოზის რისკს უფრო მეტად, ვიდრე ჰეტეროზიგოტური მუტაციები, მაგრამ შედარებით გაზრდილი რისკი კარგად არ არის დოკუმენტირებული. თრომბოზის სხვა პოტენციური რისკები, როგორიცაა ზეპირი კონტრაცეპტივები, შეიძლება იყოს დამატებითი. ნაწლავის ანთებითი დაავადების ადრე მოხსენებული კავშირი (მაგ. კრონის დაავადება ან წყლულოვანი კოლიტი) და პროთრომბინ G20210A ან ფაქტორი V ლეიდენის მუტაცია ეწინააღმდეგება კვლევას.

როლი დაავადებაში

პროთრომბინის გააქტიურება გადამწყვეტია ფიზიოლოგიურ და პათოლოგიურ კოაგულაციაში. აღწერილია პროთრომბინის შემცველი სხვადასხვა იშვიათი დაავადებები (მაგ., ჰიპოპროთრომბინემია). ანტიპროთრომბინის ანტისხეულები აუტოიმუნურ დაავადებაში შეიძლება იყოს ლუპუსის ანტიკოაგულანტის წარმოქმნის ფაქტორი (ასევე ცნობილია როგორც ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი). ჰიპერპროთრომბინემია შეიძლება გამოწვეული იყოს G20210A მუტაციით.

თრომბინი, ძლიერი ვაზოკონსტრიქტორი და მიტოგენი, ჩართულია, როგორც ვაზოსპაზმის ძირითადი ფაქტორი სუბარაქნოიდული სისხლდენის შემდეგ. ცერებრალური ანევრიზმიდან სისხლი თრომბდება ცერებრალური არტერიის გარშემო და ათავისუფლებს თრომბინს. ამან შეიძლება გამოიწვიოს სისხლძარღვის მწვავე და გახანგრძლივებული შევიწროება, რაც შეიძლება გამოიწვიოს ცერებრალური იშემია და ინფარქტი (ინსულტი).

თრომბინის თრომბის წარმოქმნის დინამიურ პროცესში მისი მთავარი როლის გარდა, თრომბინს აქვს გამოხატული ანთების საწინააღმდეგო ხასიათი, რამაც შეიძლება გავლენა მოახდინოს ათეროსკლეროზის დაწყებასა და პროგრესირებაზე. მოქმედებს უჯრედის მემბრანის სპეციფიკური რეცეპტორებით (პროტეაზა გააქტიურებული რეცეპტორები: PAR-1, PAR-3 და PAR-4), რომლებიც უხვად არის გამოხატული არტერიული სისხლძარღვის კედლის ყველა შემადგენელში, თრომბინს აქვს პოტენციალი განახორციელოს პრო-ათეროგენული მოქმედებები, როგორიცაა ანთება, ლეიკოციტების რეკრუტირება ათეროსკლეროზულ დაფაში, გაძლიერებული ოქსიდაციური სტრესი, მიგრაცია და პროლიფერაცია სისხლძარღვთა გლუვი კუნთების უჯრედები, აპოპტოზი და ანგიოგენეზი.

თრომბინი ჩართულია სისხლის შედედების ფიზიოლოგიაში. მისი არსებობა მიუთითებს თრომბის არსებობაზე. 2013 წელს თაგვებში შეიქმნა თრომბინის არსებობის გამოვლენის სისტემა. ის აერთიანებს პეპტიდით დაფარული რკინის ოქსიდს, რომელიც მიმაგრებულია "რეპორტიორ ქიმიკატებთან". როდესაც პეპტიდი უკავშირდება თრომბინის მოლეკულას, ანგარიში გამოიყოფა და ჩნდება შარდში, სადაც მისი აღმოჩენა შესაძლებელია. ადამიანებზე ტესტირება არ ჩატარებულა.

აპლიკაციები

კვლევის ინსტრუმენტი

მაღალი პროტეოლიზური სპეციფიკის გამო, თრომბინი არის ღირებული ბიოქიმიური ინსტრუმენტი. თრომბინის დაშლის ადგილი (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) ჩვეულებრივ შედის რეკომბინანტული შერწყმული ცილის კონსტრუქციების დამაკავშირებელ რეგიონებში. შერწყმის პროტეინის გაწმენდის შემდეგ, თრომბინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას შერჩევითად გაყოფის ადგილის არგინინისა და გლიცინის ნარჩენებს შორის, რაც ეფექტურად აშორებს გამწმენდ ტეგს ინტერესის ცილიდან მაღალი სპეციფიურობით.

მედიცინა და ქირურგია

პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი და ახლად გაყინული პლაზმა არის პროთრომბინით მდიდარი კოაგულაციის ფაქტორის პრეპარატები, რომლებიც შეიძლება გამოყენებულ იქნას პროთრომბინის ნაკლოვანებების (ჩვეულებრივ მედიკამენტების გამო) გამოსასწორებლად. ჩვენებები მოიცავს ვარფარინის გამო განუკურნებელ სისხლდენას.

პროთრომბინის მანიპულირება ცენტრალურია მოქმედების რეჟიმშიანტიკოაგულანტების უმეტესობის იონი. ვარფარინი და მასთან დაკავშირებული პრეპარატები აფერხებენ კოაგულაციის რამდენიმე ფაქტორის, მათ შორის პროთრომბინის, ვიტამინ K-დამოკიდებულ კარბოქსილირებას. ჰეპარინი ზრდის ანტითრომბინის აფინურობას თრომბინის მიმართ (ისევე, როგორც ფაქტორი Xa). პირდაპირი თრომბინის ინჰიბიტორები, მედიკამენტების უფრო ახალი კლასი, უშუალოდ თრომბინის ინჰიბირებას ახდენენ მის აქტიურ ადგილზე შებოჭვით.

რეკომბინანტული თრომბინი ხელმისაწვდომია ფხვნილის სახით წყალხსნარში დასაბრუნებლად. ის შეიძლება გამოყენებულ იქნას ადგილობრივად ოპერაციის დროს, როგორც დამხმარე საშუალება ჰემოსტაზის დროს. ის შეიძლება სასარგებლო იყოს კაპილარებიდან და მცირე ვენულებიდან მცირე სისხლდენის გასაკონტროლებლად, მაგრამ არაეფექტური და არ არის მითითებული მასიური ან სწრაფი არტერიული სისხლდენისთვის.

საკვების წარმოება

თრომბინი, შერწყმული ფიბრინოგენთან, იყიდება ბრენდის სახელწოდებით Fibrimex, ხორცისთვის დამაკავშირებელ აგენტად გამოსაყენებლად. ფიბრიმექსის ორივე ცილა წარმოიქმნება ღორის ან მსხვილფეხა რქოსანი სისხლიდან. მწარმოებლის თქმით, ის შეიძლება გამოყენებულ იქნას ახალი სახის შერეული ხორცის დასამზადებლად (მაგალითად, ძროხისა და თევზის შეუფერხებლად შერწყმა). მწარმოებელი ასევე აცხადებს, რომ მისი გამოყენება შესაძლებელია მთლიანი კუნთების ხორცის შერწყმისთვის, ფორმირებისა და პორციისთვის, რითაც შემცირდება წარმოების ხარჯები ხარისხის დაკარგვის გარეშე.

შვედეთის მომხმარებელთა ასოციაციის გენერალურმა მდივანმა იან ბერტოფტმა განაცხადა, რომ "არსებობს მომხმარებელთა შეცდომაში შეყვანის საფრთხე, რადგან არ არსებობს გზა, რომ განასხვავოთ ეს ხელახალი ხორცი ნამდვილი ხორცისგან".

იხ.ვიდეო - What is a Prothrombin Time (PT) Test? -What You Need To Know Now

მაინეტრესბს, როგორია პროთონბინის ნორნალური მაჩვენებელი ვარ 34წ ქალი მაქვს 105 მაღალია? კარდიმაგნილი (75-იანი) პროთონბინს დაწევს?

პასუხი - პროთრობინის მაჩვენებელი, რ-ის შემოწმებაც ასე ძალიან უყვართ პაცინტებს, სიამდვილეში იშვითად იძლევა საგულისხმო ინფორმაციას. ახალგაზრდა ქალისათვის, რსაც არ აქვს გულის მანკი ან ღრმა ვენების თრომბოზი, მისი განსაზღვრა არაფლის მომცემია. დასახელებულ შემთხვევაში კი ინფორმაციული არა პროტყრონბინის მაჩვენებელი, არამედ INR - საერთაშორისო ნორმალიზებური სეფარდება. პროთრონბინის ნორმა დამოკიდებულია მისი განსაზღვრის მედზეც, კეიკის მეთოდით განისაზღვრებისას ის 78-დან 142-მდე მერყეობს.

 კარდიმაგნილი ასპირინია. ეს წამალი კი არ ამცირებს პროთრონბინის იდექს, ის მხოლოდ აქვეითებს თრმბოციტების აგრეგაციას.