ცოდნა სინათლეა - Knowledge is light - Знание свет -  

                                ანტისხეული

     

ანტიგენისა და ანტისხეულების ურთიერთქმედების სქემა

სისხლის პლაზმის დიდი გლობულური ცილები გამოიყოფა იმუნური სისტემის პლაზმური უჯრედების მიერ და გამოიყენება პათოგენური უჯრედების (ბაქტერიები, სოკოები, მრავალუჯრედული პარაზიტები) და ვირუსების, აგრეთვე ცილოვანი შხამებისა და სხვა უცხო ნივთიერებების გასანეიტრალებლად. თითოეული ანტისხეული ცნობს პათოგენის უნიკალურ ელემენტს, რომელიც არ არის თავად სხეულში - ანტიგენს, ხოლო მოცემულ ანტიგენში - მის გარკვეულ ნაწილს, ეპიტოპს. პათოგენების ზედაპირზე ანტიგენებთან შეკავშირებით, ანტისხეულებს შეუძლიათ ან პირდაპირ გაანეიტრალონ ისინი, ან იმუნური სისტემის სხვა კომპონენტები, როგორიცაა კომპლემენტის სისტემა და ფაგოციტები, გაანადგურონ უცხო უჯრედები ან ვირუსული ნაწილაკები. ანტისხეულები ჰუმორული სპეციფიკური იმუნიტეტის ყველაზე მნიშვნელოვანი კომპონენტია.

ანტისხეულები (იმუნოგლობულინები) ქმნიან ცილოვან ოჯახს. ანტისხეულის მოლეკულას აქვს Y- ფორმა, ორი იდენტური ანტიგენის დამაკავშირებელი ადგილი განლაგებულია მოლეკულის ორ ბოლოში, ხოლო მესამე დასასრული შეიძლება იყოს რამდენიმე ტიპიდან, რაც დამოკიდებულია მასზე, ანტისხეულები ენიჭება ამა თუ იმ კლასს. უმეტეს შემთხვევაში, ერთი ანტისხეული შედგება ორი მძიმე ჯაჭვისა და ორი მსუბუქი ჯაჭვისგან. ძუძუმწოვრებში არის ხუთი ტიპის მძიმე ჯაჭვები - α, γ, δ, ε და μ, რომლებიც შეესაბამება ანტისხეულების ხუთ იზოტიპს [en] (კლასებს) - IgA, IgG, IgD, IgE და IgM . თითოეული იზოტიპის ანტისხეულები განსხვავდება სხვებისგან ფუნქციებითა და სტრუქტურული მახასიათებლებით. ანტისხეულების უზარმაზარი ცვალებადობა უზრუნველყოფილია V(D)J რეკომბინაციის დროს მძიმე და მსუბუქი ჯაჭვების კოდირების ლოკუსების გადაკეთებით.

ანტისხეულების ფორმირება, რომლებიც აღიარებენ სხეულის ნორმალურ ცილებს (ავტოანტისხეულები) არის აუტოიმუნური დაავადებების განვითარების საფუძველი, როგორიცაა სისტემური წითელი მგლურა, რევმატოიდული ართრიტი და სხვა. ანტისხეულების სრული ან ნაწილობრივი არარსებობა იწვევს იმუნოდეფიციტის მდგომარეობების განვითარებას.

იმუნოგლობულინის დომენები ქმნიან ორ მძიმე ჯაჭვს (წითელი და ლურჯი ჯაჭვები) და ორი მსუბუქი (ყვითელი და მწვანე ჯაჭვები). იმუნოგლობულინის დომენის შემადგენლობა მოიცავს 7-დან (მუდმივი დომენი) 9-მდე (ცვლადი დომენები) β-ფურცლებს.

იმუნოგლობულინის (ანტისხეულების) მოლეკულები ასო "Y"-ს მსგავსია და შედგება ორი იდენტური მსუბუქი და ორი იდენტური მძიმე პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან, რომლებიც ერთმანეთთან დაკავშირებულია დისულფიდური ბმებით. პოლიპეპტიდური ჯაჭვები "ასო Y"-ის "ზედა" ბოლოებზე მთავრდება ამინო ჯგუფებით და წარმოადგენს ანტიგენის შებოჭვის ადგილებს, "ფეხი" - კარბოქსილის ჯგუფებით.

ცნობილია ანტისხეულების ხსნადი და მემბრანული ფორმები. მემბრანული ანტისხეულები გვხვდება B-ლიმფოციტებზე და მათ უწოდებენ B-უჯრედების რეცეპტორებს. ხსნადი ანტისხეულები სტრუქტურაში თითქმის იდენტურია მემბრანულის, განსხვავებები ეხება მხოლოდ C-ტერმინალურ (მუდმივ) ნაწილს. მონომერული იმუნოგლობულინის მოლეკულას აქვს მოლეკულური წონა 150-170 kDa და შედგება ოთხი პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან: ორი მსუბუქი ან L-ჯაჭვი (ინგლისური Lite) (წონა 50-60 kDa) და ორი მძიმე ან H- ჯაჭვი (ინგლისური Heavy). ) (მასა 100-120 კდა), რომლებიც განლაგებულია სიმეტრიულად და დაკავშირებულია დისულფიდური ბმებით. H- და L- ჯაჭვები დაკავშირებულია ერთი დისულფიდური ბმით, რომელიც მდებარეობს მსუბუქი ჯაჭვის C-ბოლოსთან ახლოს, დარჩენილი დისულფიდური ბმები H- ჯაჭვებს ერთმანეთთან აკავებს. მსუბუქი ჯაჭვების შემადგენლობა მოიცავს ორ ჰომოლოგიურ სეგმენტს (დომენს), ხოლო მძიმე ჯაჭვების შემადგენლობას - 4-5 დომენს. დომენები შედგება დაახლოებით 110 ამინომჟავის ნარჩენებისგან (a.a.) და აქვთ მსგავსი სივრცითი სტრუქტურა, რომელიც სტაბილიზირებულია ერთი დისულფიდური კავშირით, მაგრამ მათი ფუნქციები განსხვავდება. ეს დომენები ეხება ეგრეთ წოდებულ იმუნოგლობულინის დომენებს, რომლებიც შეიცავს დამახასიათებელ სტრუქტურულ მოტივს[en], რომელიც ცნობილია როგორც იმუნოგლობულინის ნაოჭი, წარმოდგენილია ორი β-შრით, რომლებიც ურთიერთქმედებენ ერთმანეთთან დისულფიდური ბმებისა და ელექტროსტატიკური ურთიერთქმედების საშუალებით, ქმნიან რაღაც სენდვიჩის. დომენები ურთიერთქმედებენ ერთმანეთთან ჰიდროფობიური ურთიერთქმედების გზით.

იხ.ვიდეო -  Что такое антитела? - რა არის ანტისხეულები?

ყველა ჯაჭვის N-ბოლო ჩართულია ანტიგენის ამოცნობაში, ანუ ისინი ქმნიან ორ იდენტურ ანტიგენთან შეკავშირების ადგილს. ანტიგენის ამოცნობის პროცესში მთავარ როლს ასრულებს ანტიგენის სტრუქტურების (უფრო ზუსტად, ანტიგენის მოლეკულის ნაწილი - ეპიტოპი) და ანტისხეულის ანტიგენის ამომცნობი ადგილის, ანუ პარატოპის სტრუქტურების შესაბამისობა. "გასაღების დაბლოკვის" პრინციპი. იმუნოგლობულინების სპეციფიკა განისაზღვრება ანტიგენის ამომცნობი დომენების ამინომჟავების თანმიმდევრობით, რომლებსაც უწოდებენ ცვლადი ან V დომენებს (ასევე უწოდებენ FV რეგიონებს). ანტიგენთან დამაკავშირებელი ადგილი იქმნება მძიმე და მსუბუქი ჯაჭვების V-დომენებით (შესაბამისად, VH- და VL-დომენები). იგი იქმნება β-ფურცლების ცვლადი მარყუჟებით, რომელთაგან სამი ეკუთვნის VL-დომენებს, ხოლო დანარჩენი სამი ეკუთვნის VH-დომენებს. ამ მარყუჟებს ზოგჯერ მოიხსენიებენ, როგორც კომპლემენტარობის განმსაზღვრელ რეგიონებს (CDR)[6]. CDR-ები ასევე ცნობილია, როგორც ჰიპერცვალებადი რეგიონები. იმუნოგლობულინის მოლეკულაში, ჩვეულებრივ, არის 3 ჰიპერცვლადი რეგიონი, რომელთა პოზიცია ჯაჭვში შეიძლება იყოს განსხვავებული. გარდა ამისა, თითოეული V- დომენი მოიცავს შედარებით მუდმივი შემადგენლობის 4 რეგიონს (ჩარჩო რეგიონები). CDR-ების ულტრა მაღალი ცვალებადობა უზრუნველყოფს იმუნოგლობულინების უზარმაზარ მრავალფეროვნებას.

იმუნოგლობულინის მოლეკულის დანარჩენ დომენებს აქვთ ფიქსირებული სტრუქტურა, ამიტომ მათ უწოდებენ მუდმივ, ან C- დომენებს. L-ჯაჭვი შეიცავს ერთ C-დომენს (აღნიშნავს CL), ხოლო H-ჯაჭვი შეიცავს 3 ან 4 დომენს, რომლებიც დანიშნულია CH1, CH2, CH3, CH4. C- დომენები არ მონაწილეობენ ანტიგენის ამოცნობაში და საჭიროა იმუნური უჯრედების რეცეპტორებთან ურთიერთქმედებისთვის, კომპლემენტის სისტემის გააქტიურებისთვის და სხვა ეფექტორული ფუნქციებისთვის.

ჰიპერცვალებადი პოზიციების წილი V- დომენებში მცირეა შედარებით უცვლელ პოზიციებთან შედარებით და შეადგენს ყველა ამინომჟავის ნარჩენების 15-20%-ს. გარდა ამისა, ხერხემლიანთა ევოლუციაში, V- დომენები უფრო კონსერვირებული აღმოჩნდა, ვიდრე მუდმივი დომენები და მათი კონსერვატიზმი დაკავშირებულია მუდმივ რეგიონებთან. ამრიგად, VL დომენების ჰომოლოგია ვეფხვსა და გალაპაგოს ზვიგენებს შორის არის დაახლოებით 75%, ხოლო ადამიანებსა და ძაღლებს შორის დაახლოებით 50% .

ანტისხეულს ეწოდება მონოსპეციფიკური[en], თუ მას შეუძლია ამოიცნოს მხოლოდ ერთი ანტიგენი ან ეპიტოპი, და ბისპეციფიკური, თუ იგი უკავშირდება ორ განსხვავებულ ანტიგენს ან ორ განსხვავებულ ეპიტოპს იმავე ანტიგენში. ზოგიერთ ანტისხეულს უწოდებენ პოლივალენტურს ან არასპეციფიკურს, თუ ისინი ამოიცნობენ რამდენიმე ანტიგენს .

პროტეაზების მოქმედებით, იმუნოგლობულინის მოლეკულები იშლება ფრაგმენტებად, რომლებსაც აქვთ სპეციალური სახელები. ამრიგად, პაპაინი ყოფს იმუნოგლობულინის მოლეკულას სამ ფრაგმენტად: ორი Fab ფრაგმენტი (ინგლისური ფრაგმენტის ანტიგენის შეკავშირებიდან) და ერთი Fc ფრაგმენტი (ინგლისური ფრაგმენტის კრისტალიზებადი). Fab ფრაგმენტები შეიცავს V დომენებს, ასევე CL და CH1 დომენებს, ხოლო Fc შეიცავს დარჩენილ C დომენებს და მათ დამაკავშირებელ დისულფიდურ ბმებს. პეპსინი ოდნავ განსხვავებულად ჭრის იმუნოგლობულინის მოლეკულას და აწარმოებს ორვალენტურ ანტიგენ-დაკავშირებულ F(ab')2 ფრაგმენტს და შეკვეცილ Fc' ფრაგმენტს.

                                                                            

მონომერული ანტისხეულის სტრუქტურა. 1 - Fab ფრაგმენტი, 2 - Fc ფრაგმენტი, 3 - მძიმე ჯაჭვები, 4 - მსუბუქი ჯაჭვები, 5 - ანტიგენთან შემაკავშირებელი რეგიონები, 6 - საკინძები

C-დომენის რეგიონი შეიცავს უმეტეს ადგილს, რომლებიც ურთიერთქმედებენ უჯრედულ რეცეპტორებთან, როგორიცაა Fc რეცეპტორები. ამრიგად, Cγ2 დომენი შეიცავს შემაკავშირებელ ადგილებს კომპლემენტის C4b კომპონენტისთვის, ასევე FcγRI და FcγRII რეცეპტორებისთვის. FcγRIII შემაკავშირებელი ადგილი ლოკალიზებულია Cγ3 დომენში. ანტისხეულების სისხლში ყოფნის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია CH2 დომენის სტრუქტურულ მახასიათებლებზე. CH1 და CH2 დომენებს შორის არის რეგიონი, რომელიც განსხვავებულია სიგრძით სხვადასხვა იზოტიპების H- ჯაჭვებში და არ არის დომენების ნაწილი. პროლინის მაღალი შემცველობის გამო, ეს რეგიონი ძალიან მოქნილია და ამიტომ მას ასევე მოიხსენიებენ, როგორც ჰინგის რეგიონს. სწორედ მასშია განლაგებული პროტეაზების მიერ იმუნოგლობულინების დაშლის ადგილები.

ანტისხეულების მოლეკულები განიცდიან გლიკოზილირებას, ანუ ისინი არიან გლიკოპროტეინები. L- ჯაჭვებს არ გააჩნიათ სტაბილური გლიკოზილირების ადგილები, ხოლო H- ჯაჭვებში ისინი ყველა დომენშია, გარდა ცვლადისა (მათი უმეტესობა CH2 დომენშია). ანტისხეულებში უფრო მეტი N-გლიკოზილირების ადგილია, ვიდრე O-გლიკოზილაციის ადგილები. ანტისხეულების ნახშირწყლების კომპონენტი გავლენას არ ახდენს მათ სპეციფიკაზე, თუმცა, გლიკოზილირება აუცილებელია მოლეკულის ფუნქციურად მნიშვნელოვანი მახასიათებლების სტაბილიზაციისთვის, უზრუნველყოფს ლექტინებთან ურთიერთქმედებას და განსაზღვრავს კატაბოლიზმის მახასიათებლებს და ანტისხეულების ბიოლოგიურ თვისებებს. ნახშირწყლების ფრაგმენტებს ანტისხეულების შემადგენლობაში ყველაზე ხშირად აქვთ მანოზის და ქიტობიოზის ნარჩენების საფუძველი.

იხ. ვიდეო - Immunology | Antibody Structure & Function

კლასები

მძიმე და მსუბუქი ჯაჭვები არსებობს რამდენიმე ვარიანტში, რომლებიც განსხვავდება სტრუქტურითა და ფუნქციით, ამიტომ ანტისხეულები იყოფა კლასებად, ან იზოტიპებად. არსებობს L ჯაჭვების ორი ტიპი (κ და λ) და H ჯაჭვების ხუთი იზოტიპი (μ, γ, α, δ და ε). ერთი იმუნოგლობულინის მოლეკულა შეიძლება შეიცავდეს მხოლოდ ერთი ტიპის H- ჯაჭვებს. ძუძუმწოვრებში არსებობს ანტისხეულების ხუთი ძირითადი ტიპი: IgM, IgG, IgA, IgD და IgE (ლათინური ასოები ანტისხეულების კლასების სახელებში შეესაბამება ბერძნულს H- ჯაჭვის იზოტიპების აღნიშვნაში). IgG და IgA კლასების იმუნოგლობულინები იყოფა ქვეკლასებად (ქვეტიპებად), ასევე H- ჯაჭვების მახასიათებლების მიხედვით. ყველა კლასის იმუნოგლობულინები შეიძლება მიეკუთვნებოდეს K- და L-ტიპებს, რაც დამოკიდებულია მათ შემადგენლობაში L- ჯაჭვებში, შესაბამისად, κ- ან λ-ტიპების არსებობაზე . H-ჯაჭვების სხვადასხვა იზოტიპებს აქვთ C-დომენების განსხვავებული რაოდენობა: γ-, α- და δ-ჯაჭვები თითოეულს აქვს 3 C-დომენი, ხოლო μ- და ε-ჯაჭვებს აქვს 4 C-დომენი . ანტისხეულების კლასები ასევე განსხვავდება გლიკოზილირების ხარისხით, კერძოდ, IgG კლასის ანტისხეულები ყველაზე ნაკლებად გლიკოზირებულია.

ანტისხეულების კლასების ძირითადი თვისებები ჩამოთვლილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში.

თვისება IgM IgG IgA IgD IgE

მოლეკულური წონა, kDa 950 150; ქვეტიპი IgG3 - 165 150; დიმერი - 300 185 190

მონომერების რაოდენობა 5 1 1 ან 2 1 1

ვალენტობა 5 2 2 ან 4 2 2

H-ჯაჭვის იზოტიპი μ γ α δ ε

C-დომენების რაოდენობა H-ჯაჭვში 4 3 3 3 4

H- ჯაჭვებს შორის დისულფიდური ბმების რაოდენობა 4 3-12 4 ან 5 1 3

შრატის შემცველობა, მგ/მლ 1.5 13-14 3.5 0.03 0.00002-0.0005

ნახევარგამოყოფის პერიოდი, დღეები 5-10 23 (IgG3 - 7) 6 3 2

უჯრედები, რომლებიც აკავშირებენ ანტისხეულებს Fc რეცეპტორების მეშვეობით - მაკროფაგები, მონოციტები, ნეიტროფილები მაკროფაგები, მონოციტები, ნეიტროფილები (სუსტად) - მასტის უჯრედები, ბაზოფილები

ფუნქციები მემბრანული რეცეპტორი, პირველადი იმუნური პასუხი მეორადი იმუნური პასუხი, დაცვა ბაქტერიებისა და ვირუსებისგან. ჭარბობს ლორწოვან სეკრეციას.

                                                                                 

ზვიგენის (მარცხნივ) და აქლემის (შუა) მძიმე ჯაჭვის ანტისხეულები იმუნოგლობულინ G-სთან შედარებით. მძიმე ჯაჭვები მუქია, მსუბუქი ჯაჭვები მსუბუქი.

ძუძუმწოვრების ანტისხეულების ზემოთ ჩამოთვლილი კლასების გარდა, ზოგიერთ ხერხემლიანს აქვს სხვა კლასის ანტისხეულები. მაგალითად, ძვლოვან თევზებს აქვთ IgT/Z ანტისხეულების სპეციალური კლასი, ხოლო ამფიბიებს, ქვეწარმავლებს და ფრინველებს აქვთ იმუნოგლობულინები Y (IgY), რომლებიც შედგება ორი მძიმე და ორი მსუბუქი ჯაჭვისგან და დიდი რაოდენობით გროვდება კვერცხის გულში . ხრტილოვან თევზებსა და აქლემების ოჯახის ძუძუმწოვრებს აქვთ მძიმე ჯაჭვის ანტისხეულები, რომლებსაც მსუბუქი ჯაჭვები აკლიათ. ითვლება, რომ ხრტილოვანი და აქლემიური მძიმე ჯაჭვის ანტისხეულები კონვერგენტული ევოლუციის შედეგია და ისინი გამოჩნდნენ ფუნქციურ მახასიათებლებთან დაკავშირებით. აქლემებისა და მასთან დაკავშირებული სახეობების ანტისხეულების დაახლოებით 50% არის ტიპიური ძუძუმწოვრების ოთხჯაჭვიანი ანტისხეულები. არსებობენ თუ არა ცხოველები, რომლებსაც აქვთ მხოლოდ მძიმე ჯაჭვის ანტისხეულები, უცნობია

ფუნქციები

იმუნურ სისტემაში ანტისხეულების ძირითადი ფუნქციებია:

ნეიტრალიზაცია[en], რომლის დროსაც განეიტრალებადი ანტისხეულები ბლოკავს ბაქტერიული უჯრედის ან ვირიონის ზედაპირის ნაწილს და აქცევს მათ არააქტიურს;

აგლუტინაცია, რომლის დროსაც ანტისხეულები „აწებებენ“ უცხო უჯრედებს სიმსივნეებად, რომლებიც ნადგურდება ფაგოციტოზით;

ნალექი, რომლის დროსაც ანტისხეულები აგროვებენ პლაზმაში ხსნად ანტიგენებს კლასტერებად, რომლებიც აგროვებენ და განიცდიან ფაგოციტოზს;

კომპლემენტის აქტივაცია, რომლის დროსაც ანტისხეულები მიმაგრებულია პათოგენური უჯრედის ზედაპირზე, რის გამოც კომპლემენტის სისტემის კომპონენტებს შეუძლიათ მასზე თავდასხმა, გამოიწვიოს მისი ლიზისი და გამოიწვიოს ანთება.

ანტისხეულები, რომლებიც უკავშირდებიან უცხო უჯრედის ზედაპირს, ააქტიურებენ კომპლემენტის კასკადის პირველ კომპონენტს მათი Fc რეგიონების მეშვეობით; კომპლემენტის აქტივაციის ამ ხერხს ეწოდება კომპლემენტის კლასიკური გზა . შედეგად, ანტისხეულებით დაფარული უჯრედი შეიძლება მოკვდეს ორი გზით. პირველ რიგში, ანტისხეულების და კომპლემენტის კომპონენტების შეერთება უჯრედის ზედაპირთან მიანიშნებს მას, როგორც ფაგოციტების განადგურების სამიზნედ, რომლებიც უჯრედს იზიდავს კომპლემენტის კასკადის ზოგიერთი კომპონენტით. მეორეც, კომპლემენტის კომპონენტები ქმნიან მემბრანული შეტევის კომპლექსს უჯრედის ზედაპირზე, რაც იწვევს მის სიკვდილს ლიზისის შედეგად.

                                                                                

ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობის მექანიზმი

უჯრედგარე პათოგენების გამრავლების საწინააღმდეგოდ, ანტისხეულები „აწებებენ“ პათოგენურ უჯრედებს, რაც იწვევს მათ აგლუტინაციას. ვინაიდან ანტისხეულების მინიმალური ვალენტობა (ანუ ერთდროულად შეკრული ანტიგენების რაოდენობა) არის ორი, მას შეუძლია დააკავშიროს სხვადასხვა უჯრედზე მდებარე ორი ანტიგენის მოლეკულა და ამით დააკავშიროს ისინი. პათოგენის ზედაპირის დაფარვით, ანტისხეულები იზიდავს მას ეფექტურ იმუნურ უჯრედებს Fc რეგიონების დახმარებით. უჯრედებს, რომლებიც აღიარებენ ანტისხეულების Fc რეგიონებს, აქვთ სპეციალიზებული Fc რეცეპტორები (FcRs), რომლებსაც შეუძლიათ დაუკავშირდნენ IgA, IgG და IgE Fc რეგიონებს. უჯრედის Fc რეცეპტორის ანტისხეულთან შეერთება ააქტიურებს მას, რაც ფაგოციტებში ვლინდება ფაგოციტოზის დასაწყისში, მასტ უჯრედებში და ნეიტროფილებში - დეგრანულაცია[en], ბუნებრივი მკვლელები - ციტოკინების და ციტოტოქსიური მოლეკულების გამოყოფა, რაც საბოლოოდ იწვევს მიკროორგანიზმების განადგურებამდე. ანტისხეულების მიერ ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების გააქტიურება იწვევს მექანიზმს, რომელიც ცნობილია როგორც ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედის შუამავლობით გამოწვეული ციტოტოქსიკურობა (ADCC). ამ მექანიზმმა შეიძლება აიხსნას მონოკლონური ანტისხეულების ეფექტურობა კიბოს მკურნალობაში. ვინაიდან Fc რეცეპტორები სპეციფიკურია მხოლოდ გარკვეული იზოტიპის ანტისხეულებისთვის, იმუნურ სისტემას აქვს საკმარისი მოქნილობა, რათა გამოიწვიოს გარკვეული ტიპის იმუნური პასუხი მოცემულ პათოგენზე.

ადამიანებში და უფრო მაღალ პრიმატებში სისხლის პლაზმაში მუდმივად არის ეგრეთ წოდებული ბუნებრივი ანტისხეულები, რომლებიც წარმოიქმნება წინა ინფექციის, ვაქცინაციის ან სხვა ზემოქმედების გარეშე. ამ ანტისხეულების წყალობით, კომპლემენტის სისტემამ შეიძლება გამოიწვიოს მიკროორგანიზმების უჯრედების ლიზისი და შემოგარსული ვირუსის ვირიონები ადაპტაციური იმუნიტეტის წინასწარი გააქტიურების გარეშე. ბევრი ბუნებრივი ანტისხეული სპეციფიკურია დისაქარიდის გალაქტოზა-α(1,3)-გალაქტოზას (α-Gal) მიმართ, რომელიც წარმოადგენს გლიკოზილირებული უჯრედის ზედაპირის ცილების ტერმინალურ შაქარს. ამ ანტისხეულების წარმოება ხდება ნაწლავის სიმბიოზური ბაქტერიების მიერ α-გალის სინთეზის საპასუხოდ . ქსენოტრანსპლანტტის უარყოფა ნაწილობრივ შეიძლება აიხსნას მიმღების ბუნებრივი ანტისხეულების მოქმედებით, რომლებიც თავს ესხმიან α-Gal-ს გადანერგვის ცილებში [24].

გააქტიურებული B უჯრედები დიფერენცირებულია პლაზმურ უჯრედებად, რომლებსაც შეუძლიათ ანტისხეულების სეკრეცია, ან მეხსიერების B უჯრედები, რომლებიც არსებობენ სხეულში დიდი ხნის განმავლობაში და ინახავენ ანტიგენების მეხსიერებას, რომლებსაც სხეული ადრე შეხვდა . პრენატალურ და ახალშობილებში ბავშვის ორგანიზმში ანტისხეულები დედისგან ხვდება. თვით ანტისხეულების გამომუშავების დასაწყისი განსხვავდება ანტისხეულების კლასებში და ჩვეულებრივ ხდება სიცოცხლის პირველ წლებში.

იმუნურ სისტემაში ზემოაღნიშნული ფუნქციების გარდა, ანტისხეულებს შეუძლიათ სხვა, არაკანონიკური როლების შესრულება. ზოგიერთ ანტისხეულში, ამინომჟავების ნარჩენების შემადგენლობა ანტიგენის დამაკავშირებელ ადგილზე ძალიან ჰგავს ზოგიერთი ფერმენტის აქტიურ ადგილს, ამიტომ ანტისხეულებს შეუძლიათ გარკვეული ქიმიური რეაქციების კატალიზირება. კატალიზური აქტივობის ანტისხეულებს აბზიმები ეწოდება. ნაჩვენებია, რომ სხვადასხვა კატალიზური აქტივობის მქონე ანტისხეულების სინთეზი იწყება შესაბამისი რეაქციების შუალედური ნივთიერებებით იმუნიზაციის შემდეგ. თუმცა, კატალიზური აქტივობის თვალსაზრისით, აბზიმები ბევრად ჩამოუვარდებიან "ნამდვილ" ფერმენტებს. ადამიანებში, როგორც ნორმალურ, ისე პათოლოგიურ პირობებში, ხშირად ვლინდება პროტეოლიზური აქტივობის ანტისხეულები, რომლებიც ჭრიან პათოგენებისთვის სპეციფიკურ მოლეკულებს. პროტეოლიზური ანტისხეულები მიეკუთვნება IgG, IgA და IgM კლასებს. IgM და IgG კლასების ზოგიერთ ანტისხეულს შეუძლია მიკროორგანიზმის უჯრედების მოკვლა ცალკე, სხვა მოქმედი მექანიზმების მონაწილეობის გარეშე, მაგრამ მათი მოქმედების მექანიზმი ცნობილია მხოლოდ რამდენიმე შემთხვევაში. კერძოდ, ნაჩვენებია, რომ IgM და IgG მონოკლონური ანტისხეულების ინაქტივირება იწვევს ცვლილებებს გენის ექსპრესიაში და მეტაბოლიზმში პათოგენურ სოკოში Cryptococcus neoformans მისი უჯრედების ზედაპირთან შეკავშირებისას. ანტისხეულების შეერთება პათოგენური ბაქტერიის Borrelia burgdorferi[en] ზედაპირზე იწვევს ფორების წარმოქმნას და უჯრედების სიკვდილს ოსმოსური შოკის შედეგად[en]. ზოგჯერ სხვადასხვა ანტისხეულები ახდენენ პათოგენის ინაქტივაციას სინერგიული მოქმედებით დამატებითი ეფექტური გზების ჩართვის გარეშე. სპეციფიკური არაკანონიკური ფუნქციები აღწერილია IgA კლასის ანტისხეულებისთვის. ამრიგად, მათ შეუძლიათ თაგვის ნაწლავში ბაქტერიების ტრანსეპითელური ტრანსპორტირების შუამავლობა და მასპინძელ უჯრედებში ბაქტერიული მეტაბოლიტების შეღწევის რეგულირება. გარდა ამისა, ანტისხეულებს შეუძლიათ იმუშაონ როგორც ჯანსაღი ორგანიზმში სხვადასხვა ნაერთების მატარებლები და მატარებლები.

მრავალფეროვნება

პრაქტიკულად ყველა მიკროორგანიზმს შეუძლია გამოიწვიოს იმუნური პასუხი. პათოგენების წარმატებული ამოცნობა და განადგურება მოითხოვს ანტისხეულების მრავალფეროვნებას, რომლებიც აღიარებენ სხვადასხვა ანტიგენებს . ზოგიერთი შეფასებით, ადამიანის ორგანიზმი აწარმოებს 10 მილიარდ სხვადასხვა ანტისხეულს, რომელთაგან თითოეული ცნობს უნიკალურ ეპიტოპს. მიუხედავად იმისა, რომ ანტისხეულების დიდი რაოდენობა წარმოიქმნება თითოეულ ინდივიდში, გენების რაოდენობა, რომლებიც მათ კოდირებენ, შეზღუდულია გენომის ზომით. არსებობს რამდენიმე მექანიზმი, რომელიც ხერხემლიანებს საშუალებას აძლევს მიიღონ დიდი რაოდენობით სხვადასხვა ანტისხეულები გენების შედარებით მცირე რაოდენობით .

დომენის ცვალებადობა

ანტისხეულების კომპონენტების მაკოდირებელი რეგიონები განლაგებულია ადამიანის რამდენიმე ქრომოსომაზე. მძიმე ჯაჭვის ვარიანტების მაკოდირებელი გენები იკრიბება მე-14 ქრომოსომაზე, ხოლო κ და λ მსუბუქი ჯაჭვები კოდირებულია 22 და 2 ქრომოსომებზე. მსუბუქი და მძიმე ჯაჭვის რეგიონების მიერ წარმოქმნილი ცვლადი დომენები განსხვავდება სხვადასხვა პლაზმური უჯრედების მიერ წარმოქმნილ ანტისხეულებს შორის. ცვლად დომენებს შორის განსხვავებები გავლენას ახდენს სამ მარყუჟზე, რომლებიც ცნობილია როგორც ჰიპერცვალებადი რეგიონები (HV-1, HV-2 და HV-3) ან კომპლემენტარობის განმსაზღვრელი რეგიონები (CDR1, CDR2 და CDR3). მძიმე ჯაჭვის ლოკუსი კოდირებს 65 ცვლადი დომენს სხვადასხვა CDR-ებით. თითოეული ამ ვარიანტის ერთობლიობა გენების ხაზოვანი მასივის შიგნით, რომლებიც აკოდირებენ სხვა მძიმე ჯაჭვის დომენებს, უზრუნველყოფს ანტისხეულების უზარმაზარ მრავალფეროვნებას. ეს კომბინაცია წარმოიქმნება V(D)J რეკომბინაციის შედეგად, რომლის მექანიზმი აღწერილია ქვემოთ.

დაავადებების მკურნალობა

მონოკლონური ანტისხეულები გამოიყენება რევმატოიდული ართრიტის, გაფანტული სკლეროზის, ფსორიაზის და მრავალი კიბოს სამკურნალოდ, მათ შორის არაჰოჯკინის ლიმფომების, მსხვილი ნაწლავის, თავისა და კისრის და სარძევე ჯირკვლის კიბოს.

ბევრი იმუნოდეფიციტი, როგორიცაა ბრუტონის დაავადება და ჰიპოგამაგლობულინემია, დაკავშირებულია ანტისხეულების სრულ ან ნაწილობრივ არარსებობასთან. ამ დაავადებებით დაავადებული პაციენტები უზრუნველყოფილნი არიან პასიური იმუნიტეტით ანტისხეულების ხელოვნური შეყვანით

ანტისხეულების მიმეტიკის მაგალითია DARPin ჯგუფის ხელოვნური პეპტიდი

ანტისხეულების მიმეტიკა 

ანტისხეულების მიმეტიკა არის ორგანული ნაერთები, რომლებსაც ანტისხეულების მსგავსად შეუძლიათ სპეციალურად შეაერთონ ანტიგენები. როგორც წესი, ანტისხეულების მიმეტიკა არის ხელოვნური პეპტიდები, რომელთა მასა 3-დან 20 kDa-მდეა. ზოგჯერ ნუკლეინის მჟავები და მცირე მოლეკულები მოქმედებენ როგორც ანტისხეულების მიმეტიკა, მაგრამ ისინი არ შეიძლება იყოს ხელოვნური ანტისხეულები, ანტისხეულების ფრაგმენტები ან მათი კოვალენტურად დაკავშირებული კომბინაციები. ანტისხეულებისგან განსხვავებით, მათ მიმეტიკებს ზოგადად აქვთ უკეთესი ხსნადობა, უკეთესი ქსოვილის შეღწევადობა, უფრო დიდი სტაბილურობა ტემპერატურისა და ფერმენტების მიმართ და უფრო იაფია ვიდრე რეალურ ანტისხეულებს. ზოგიერთი ანტისხეულების მიმეტიკა, როგორიცაა Affimer[en] და DARPin[en], რეგისტრირებულია კვლევის, თერაპიული და დიაგნოსტიკური გამოყენებისთვის

კიტასატო შიბასაბურო

ტერმინი „ანტისხეული“ (გერმ. Antikörper) პირველად ჩნდება პოლ ერლიხის ნაწერებში. კერძოდ, ტერმინი „ანტიკორპერი“ გვხვდება მისი სტატიის „იმუნიტეტის ექსპერიმენტული შესწავლის“ დასკვნაში, რომელიც გამოქვეყნდა 1891 წლის ოქტომბერში. ამ ნაშრომში ნათქვამია, რომ „თუ ორი ნივთიერება იწვევს ორი განსხვავებული ანტიკორპერის გამოყოფას, მაშინ ისინიც განსხვავდებიან“. თუმცა, თავიდან ტერმინი „ანტიკორპერი“ არ გამოირჩეოდა და ანტისხეულებისთვის შემოგვთავაზეს რამდენიმე სხვა ტერმინი: იმუნკორპერი, ამბოცეპტორი, ცვიშენკორპერი, სუბსტანციის სენსიბილიზატორი, კოპულა, დესმონი, ფილოციტაზა, ფიქსატორი და იმუნისინი.

ანტისხეულების შესწავლა დაიწყო 1890 წელს, როდესაც კიტასატო შიბასაბურომ და ემილ ადოლფ ფონ ბერინგმა აღწერეს ანტისხეულების მოქმედება დიფტერიისა და ტეტანუსის ტოქსინის წინააღმდეგ. შიბასაბრომ შეიმუშავა ჰუმორული იმუნიტეტის თეორია და ვარაუდობს, რომ სისხლის შრატში არის გარკვეული შუამავალი, რომელსაც შეუძლია ურთიერთქმედება უცხო ანტიგენებთან . სიბასაბუროს იდეებზე დაყრდნობით, პოლ ერლიხმა 1897 წელს წამოაყენა გვერდითი ჯაჭვების თეორია, რომელიც ხსნის ანტისხეულებისა და ანტიგენების ურთიერთქმედების პრინციპებს. მან თქვა, რომ უჯრედების ზედაპირზე არსებულ რეცეპტორებს („გვერდითი ჯაჭვები“) შეუძლიათ კონკრეტულად ურთიერთქმედება ტოქსინებთან „გასაღების ჩაკეტვის“ პრინციპის მიხედვით და რეცეპტორის ურთიერთქმედება ტოქსინთან იწვევს ანტისხეულების გამომუშავებას. სხვა მკვლევარები ვარაუდობენ, რომ ანტისხეულები თავისუფლად მოძრაობენ სისხლში. 1904 წელს ალმროთ რაიტმა შესთავაზა, რომ ანტისხეულები ფარავდნენ ბაქტერიული უჯრედების ზედაპირს და მიმართავენ მათ ფაგოციტოზისა და განადგურებისკენ; ეს პროცესი ახლა ცნობილია როგორც ოპსონიზაცია.

1920-იან წლებში მაიკლ ჰაიდელბერგმა[en] და ოსვალდ ეივიმ შეძლეს დაკვირვება, რომ ანტიგენების დალექვა შესაძლებელია ანტისხეულების მიერ და აჩვენეს, რომ ანტისხეულები პროტეინური ხასიათისაა. ანტისხეულსა და ანტიგენს შორის ურთიერთქმედების ბიოქიმიური მახასიათებლები დეტალურად იქნა შესწავლილი 1930-იანი წლების ბოლოს ჯონ მარაკმა[en][95]. 1937 წელს, იმუნოგლობულინები, როგორც ერთგვარი ცილები, გამოვლინდა გელის ელექტროფორეზით სისხლის შრატის γ- და β-გლობულინების[en] ფრაქციებში. 1940-იან წლებში ლინუს პაულინგმა დაადასტურა ერლიხის ჰიპოთეზა ანტიგენებისა და ანტისხეულების დაბლოკვისა და გასაღების ურთიერთქმედების შესახებ და აჩვენა, რომ ანტისხეულისა და ანტიგენის ურთიერთქმედება უფრო მეტად დამოკიდებულია ანტიგენის სივრცულ კონფიგურაციაზე, ვიდრე მის ქიმიურ შემადგენლობაზე . 1948 წელს ასტრიდ ფაგრეუსმა აჩვენა, რომ ანტისხეულები გამოიყოფა პლაზმური უჯრედების მიერ, B-ლიმფოციტების ტიპი .

შემდგომი კვლევა კონცენტრირებული იყო ანტისხეულების სტრუქტურის შესწავლაზე. 1960-იანი წლების დასაწყისში ჯერალდ ედელმანმა და ჯოზეფ გალიმ აღწერეს ანტისხეულების მსუბუქი ჯაჭვი და აჩვენეს, რომ მსუბუქი ჯაჭვი არის Bence-Jones ცილა, რომელიც აღწერა ჰენრი ბენს ჯონსმა[en] 1845 წელს. მოგვიანებით, ედელმანმა აჩვენა, რომ ანტისხეულები შედგება ორი მძიმე და ორი მსუბუქი ჯაჭვისგან, რომლებიც ერთმანეთთან არის დაკავშირებული დისულფიდური ბმებით. დაახლოებით ამავე დროს, როდნი პორტერმა აღწერა Fab და Fc რეგიონები IgG მოლეკულებში. ამ მკვლევარებმა ერთად აღწერეს IgG-ის სტრუქტურა და სრული ამინომჟავების თანმიმდევრობა, რისთვისაც მათ მიენიჭათ ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში 1972 წელს. Fv ფრაგმენტი გაასუფთავა და აღწერა დევიდ გივოლმა. ანტისხეულების ადრეული კვლევა ფოკუსირებული იყო IgG-ზე და IgM-ზე და იმუნოგლობულინის ახალი იზოტიპები გამოვლინდა 1960-იან წლებში. თომას ტომაშიმ აღწერა სეკრეტირებული IgA ანტისხეულები, დევიდ როვმა და ჯონ ფეიმ აღმოაჩინეს IgD, ხოლო კიმიშიგე იშიზაკა[en] და ტერუკო იშიზაკა[en] აღმოაჩინეს IgE და დაადგინეს, რომ ეს ანტისხეულები მონაწილეობენ ალერგიული რეაქციების განვითარებაში . 1976 წელს სუზუმი ტონეგავამ დაიწყო ექსპერიმენტების სერია, რომელიც აჩვენა, რომ ანტისხეულების მაკოდირებელი გენები განიცდიან ცვლილებებს, რაც ქმნის ანტისხეულების უზარმაზარ მრავალფეროვნებას. 1987 წელს ტონეგავამ მიიღო ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში ანტისხეულების მრავალფეროვნების მექანიზმების აღმოჩენისთვის.

1970-იან წლებში, ჰომოგენური სიმსივნური ანტიგენების შესწავლის შედეგად, შეიქმნა ჰიბრიდომის ტექნოლოგია, რომლის წყალობითაც შესაძლებელი გახდა მონოკლონური ანტისხეულების მოპოვება მოცემული სპეციფიკით.