ანტაგონისტი (ბიოქიმია)

ცოდნა სინათლეა - Knowledge is light - Знание свет -  

                       ანტაგონისტი (ბიოქიმია)

ანტაგონისტები დაბლოკავენ აგონისტის შეერთებას რეცეპტორის მოლეკულასთან, რაც აინჰიბირებს რეცეპტორ-აგონისტის დაწყვილების მიერ წარმოქმნილ სიგნალს.

(რეცეპტორების ანტაგონისტი, რეცეპტორების ანტაგონისტი) ბიოქიმიასა და ფარმაკოლოგიაში - უჯრედის რეცეპტორების ლიგანდების ქვეტიპი. რეცეპტორის ანტაგონისტი ლიგანდი არის ლიგანდი, რომელიც ბლოკავს, ამცირებს ან ხელს უშლის აგონისტის (მათ შორის ენდოგენური აგონისტის) რეცეპტორთან შეკავშირებით გამოწვეულ ფიზიოლოგიურ ეფექტებს. ამავდროულად, ის თავად არ არის ვალდებული (თუმცა მას შეუძლია) მოახდინოს რაიმე ფიზიოლოგიური ეფექტი რეცეპტორთან დაკავშირების გამო (და მკაცრი განმარტებით, რომელიც გულისხმობს და მოიცავს მხოლოდ ნეიტრალურ ანტაგონისტებს, მან არც კი უნდა გამოიწვიოს ფიზიოლოგიური ეფექტი. თავად). ამრიგად, რეცეპტორების ანტაგონისტებს აქვთ აფინურობა (აფინურობა) ამ კონკრეტული ტიპის რეცეპტორების მიმართ, მაგრამ, მკაცრი განსაზღვრებიდან გამომდინარე, მათ არ აქვთ საკუთარი შინაგანი აგონისტური აქტივობა ამ რეცეპტორთან მიმართებაში (უფრო სწორად, ის ნულის ტოლია). და მათი შეკავშირება მხოლოდ არღვევს  სრული ან ნაწილობრივი აგონისტების ურთიერთქმედებას რეცეპტორებთან და ხელს უშლის ან თრგუნავს მათ ფუნქციასა და ფიზიოლოგიურ ეფექტებს. ასევე, რეცეპტორების ანტაგონისტები ასევე ხელს უშლიან რეცეპტორზე ინვერსიული აგონისტების ეფექტს. რეცეპტორის ანტაგონისტები შუამავლობენ თავიანთ ეფექტს რეცეპტორის აქტიურ ადგილთან (ე.წ. „ორთოსტერული ადგილი“ - შეკავშირების „სწორი ადგილი“), იგივე, რომელიც უკავშირდება ფიზიოლოგიურ ენდოგენურ აგონისტს, ან ალოსტერიულ უბნებს ( "სხვა დამაკავშირებელი ადგილები" - რომლებსაც შეუძლიათ ამ რეცეპტორთან მიმართებაში ბიოლოგიურად აქტიური სხვა ენდოგენური ნივთიერებების შეკავშირება), ან მათ შეუძლიათ ურთიერთქმედება რეცეპტორთან უნიკალურ დამაკავშირებელ ადგილებში, რომლებიც არ არიან ამ რეცეპტორის ენდოგენური ნივთიერებების ნორმალური დამაკავშირებელი ადგილები და არ მონაწილეობენ ჩვეულებრივ. ამ რეცეპტორის აქტივობის ფიზიოლოგიურ რეგულირებაში (ხშირად, თუმცა, ასეთი უჩვეულო შემაკავშირებელი ადგილების აღმოჩენა წინ უსწრებს ორგანიზმში მათი ენდოგენური ლიგანდების აღმოჩენას).

რეცეპტორების ანტაგონისტის მოქმედება რეცეპტორზე შეიძლება იყოს (სრულიად და სწრაფად) შექცევადი, ძნელად შექცევადი, ან ნაწილობრივ და ნელა შექცევადი, ან სრულიად შეუქცევადი, ანტაგონისტ-რეცეპტორის კომპლექსის არსებობის ხანგრძლივობიდან გამომდინარე. და ეს, თავის მხრივ, დამოკიდებულია კონკრეტული ანტაგონისტი-რეცეპტორის ურთიერთქმედების ბუნებაზე (მაგალითად, კოვალენტური ბმა, როგორც პინდობინდისა და ფენოქსიბენზამინში, ჩვეულებრივ შეუქცევადია). რეცეპტორების ანტაგონისტი წამლების უმეტესობა ავლენს თავის თვისებებს ენდოგენურ ლიგანდებთან ან რეცეპტორების სუბსტრატებთან კონკურენციით რეცეპტორების სტრუქტურულად მკაცრად განსაზღვრულ უბნებში - დამაკავშირებელ ადგილებში.

იხ. ვიდეო - Treating Insomnia in the Elderly: Orexin Receptor Antagonist

უჯრედის რეცეპტორები

მთავარი სტატია: უჯრედის რეცეპტორი

უჯრედული რეცეპტორები არის ცილის დიდი მოლეკულები, რომლებიც შეიძლება გააქტიურდეს, როდესაც ენდოგენური ლიგანდი (როგორიცაა ჰორმონი ან ნეიროტრანსმიტერი ან ციტოკინი, რეცეპტორის ტიპზე დამოკიდებულია) ან ეგზოგენური აგონისტი (როგორიცაა წამალი ან რადიოლიგანდი) აკავშირებს მათ. ] უჯრედული რეცეპტორები შეიძლება იყოს ტრანსმემბრანული, გარე ნაწილით გამოდის უჯრედის მემბრანის ზედაპირიდან, ან შეიძლება იყოს უჯრედშიდა, როგორიცაა ბირთვული რეცეპტორები (ბირთვში ან მიტოქონდრიაში ან სხვა უჯრედულ ორგანელებზე). ფიზიოლოგიური ენდოგენური ლიგანდების (და უმეტესი ეგზოგენური ლიგანდების) რეცეპტორთან შეკავშირება ხდება ლიგანდსა და რეცეპტორს შორის არაკოვალენტური ურთიერთქმედების შედეგად, კონკრეტულ უბნებზე, რომლებსაც უწოდებენ "შეკავშირების ადგილებს" ან "შეკავშირების ადგილებს" ან "შემაკავშირებელ დომენებს" (ასევე სავალდებულო საიტები ან სავალდებულო დომენები). ), ან მოცემული რეცეპტორის „აქტიური ადგილები“, „აქტიური დომენები“. ერთსა და იმავე რეცეპტორს შეიძლება ჰქონდეს რამდენიმე აქტიური ადგილი (რამდენიმე დამაკავშირებელი ადგილი) სხვადასხვა ლიგანდებისთვის. ლიგანდის შეერთება რეცეპტორთან პირდაპირ არეგულირებს რეცეპტორის აქტივობას (კერძოდ, აგონისტის შეერთება რეცეპტორთან პირდაპირ ააქტიურებს რეცეპტორს, უფრო სწორად ზრდის მის აქტიურ კონფიგურაციაზე გადასვლის ალბათობას, ხელს უწყობს ასეთ გადასვლას. ხდის მას ენერგიულად უფრო ხელსაყრელს, ხოლო ეგრეთ წოდებული "ინვერსიული აგონისტის" შეკვრა, პირიქით, ააქტიურებს ან თრგუნავს რეცეპტორს, აფერხებს მის კონსტიტუციურ ჩაშენებულ აქტივობას, ამცირებს რეცეპტორის სპონტანური გააქტიურების ალბათობას და ამით ასტაბილურებს მას. უმოქმედო მდგომარეობაში). რეცეპტორის აქტივობა ასევე შეიძლება ალოსტერიულად დარეგულირდეს ლიგანდების მიერ რეცეპტორის სხვა უბნებთან (ადგილებთან) შეკავშირებით, რომლებსაც ალოსტერული შებოჭვის ადგილები ეწოდება. ანტაგონისტები შუამავლობენ თავიანთ ეფექტს რეცეპტორებთან ურთიერთქმედების გზით, აფერხებენ როგორც აგონისტებს, ასევე ინვერსიულ აგონისტებს რეცეპტორზე ზემოქმედებისგან, და ხელს უშლიან აგონისტებსა და ინვერსიულ აგონისტებს თავიანთი ფიზიოლოგიური ეფექტების წარმოქმნაში. ეს შეიძლება მიღწეული იყოს ანტაგონისტის ურთიერთქმედებით როგორც რეცეპტორის აქტიურ ადგილთან, ასევე მის ერთ-ერთ ალოსტერულ უბანთან. გარდა ამისა, ანტაგონისტებს შეუძლიათ ურთიერთქმედება რეცეპტორებთან უნიკალურ შემაკავშირებელ ადგილებში, რომლებიც ჩვეულებრივ არ მონაწილეობენ რეცეპტორების აქტივობის რეგულირებაში და განახორციელონ თავიანთი ეფექტები ამ ურთიერთქმედების მეშვეობით.

ტერმინი "ანტაგონისტი" თავდაპირველად გამოიყენებოდა მედიცინასა და ფარმაკოლოგიაში წამლების ფარმაკოლოგიური ეფექტების სრულიად განსხვავებულ პროფილებთან და მათი ანტაგონისტური მოქმედების სხვადასხვა მექანიზმებთან მიმართებაში. პრობლემის მაშინდელი გაგების დონე და მაშინდელი ხელმისაწვდომი ექსპერიმენტული ტექნოლოგიები არ იძლეოდა განსხვავებას სუსტ ან ძალიან სუსტ ნაწილობრივ აგონისტებს, "ჩუმ" (ნეიტრალურ) ანტაგონისტებსა და ინვერსიულ აგონისტებს შორის (ეს განსხვავება შეიძლება საკმაოდ რთული იყოს დღესაც) და ანტაგონისტების ასეთი ქვეკატეგორიების არსებობა მაშინ არ ეჭვობდა. უფრო მეტიც, ხშირ შემთხვევაში, მაშინაც კი არ კეთდებოდა განსხვავება რეცეპტორების პირდაპირ ანტაგონიზმს (ანუ ის, რასაც დღეს ჩვენ გვესმის "ანტაგონისტი" ფარმაკოლოგიის კონტექსტში) და ირიბ ანტაგონიზმს შორის სხვა, ანტაგონისტურად მიმართულ ფიზიოლოგიურ პროცესებზე ზემოქმედებით ან რეცეპტორების სტრუქტურები, მეტაბოლური კასკადები. ანუ ტერმინი „ანტაგონისტი“ ფიზიოლოგიური გაგებით იყო გაგებული. ამ თვალსაზრისით, მაგალითად, ადრენალინი და აცეტილქოლინი ითვლებოდა „ანტაგონისტებად“ (გულზე და სხვა ორგანოებზე მათი კლინიკურად საპირისპირო ზემოქმედებით, აგრეთვე ერთმანეთის სეკრეციის დათრგუნვის უნარით, პრესინაფსური ინჰიბიტორული ჰეტერორეგულატორული რეცეპტორების არსებობა ასევე არ იყო. იმ დროს ეჭვმიტანილი). ტერმინის "რეცეპტორების ანტაგონისტის" ან "რეცეპტორების ანტაგონისტის" თანამედროვე ბიოქიმიურ განმარტებასთან ახლოს პირველად შემოგვთავაზა არენსმა, რომელმაც ასევე შესთავაზა ტერმინები "აფინურობა" და "შიდა აგონისტური აქტივობა", 1954 წელს  და შემდეგ გააუმჯობესა სტივენსონმა. 1956 წელს . რეცეპტორების ანტაგონისტის ამჟამინდელი ზოგადად მიღებული განმარტება ეფუძნება რეცეპტორების თეორიას, „რეცეპტორების დაკავების“ მოდელს და რეცეპტორებთან წამლის ურთიერთქმედების ბუნების ამჟამინდელ (2015 წლის მონაცემებით) გაგებას. ის ავიწროებს ანტაგონიზმის თავდაპირველ (ფიზიოლოგიურ) განმარტებას იმ ნაერთებთან, რომლებიც ავლენენ საპირისპირო აგონისტს ("შებრუნებული აგონისტი") ან აგონისტის ჩარევას ("ჩუმი ანტაგონისტი") კონკრეტული რეცეპტორის ქვეტიპის სპეციფიკური ცილის მოლეკულების მიმართ. უფრო მეტიც, რეცეპტორების ანტაგონიზმის განმარტების მიხედვით, ეს ანტაგონიზმი უშუალოდ თავად რეცეპტორის დონეზე უნდა განხორციელდეს. და არა, მაგალითად, საეჭვო "ანტაგონისტის" პრევენციის დონეზე მოცემული რეცეპტორიდან ჩამომავალი ეფექტორის კასკადის მუშაობაში, ან რეცეპტორის ბიოსინთეზისა და ექსპრესიის პრევენციის დონეზე, ან ბიოსინის პრევენციის დონეზე. ენდოგენური ლიგანდის თეზისი და განთავისუფლება ან მისი განადგურების დაჩქარება, ან რეცეპტორებზე საპირისპირო მიმართულების მოქმედების დონეზე, როგორც ადრენალინისა და აცეტილქოლინის შემთხვევაში.

აგონისტები საჭიროებენ უფრო მაღალ დოზას/კონცენტრაციას იგივე ეფექტის მისაღწევად შექცევადი კონკურენტული ანტაგონისტის არსებობისას.

თავდაპირველად, რეცეპტორული სისტემები ორობითი ხასიათისა იყო. ანუ, ვარაუდობდნენ, რომ რეცეპტორს აქვს (შესაძლოა) მხოლოდ ორი მდგომარეობა - "აქტიური" და "არააქტიური", და რომ არ არსებობს შუალედური მდგომარეობები, რეცეპტორის შუალედური კონფიგურაციები (ეს ასე არ იყო - შუალედური. არსებობს "აქტიური" და "არააქტიური" რეცეპტორების კონფიგურაციის მდგომარეობა). და ვარაუდობდნენ, რომ აგონისტები „ჩართავდნენ“ რეცეპტორს გარკვეულ „ერთეულის მდგომარეობაში“, ანუ, რომ აგონისტის მიბმა რეცეპტორთან იწვევს მხოლოდ ერთ, ერთმნიშვნელოვნად და ცალსახად განსაზღვრულ და გაგებულ უჯრედულ პასუხს (ეს ასევე აღმოჩნდა მცდარია - ერთსა და იმავე რეცეპტორს შეუძლია სხვადასხვა სიტუაციებში შუამავლობა მოახდინოს სხვადასხვა უჯრედშიდა ეფექტზე და ერთდროულად რამდენიმე სხვადასხვა და მრავალმხრივი უჯრედშიდა ეფექტის გამოწვევა, ერთდროულად რამდენიმე სხვადასხვა დაღმავალი სიგნალის კასკადის გამოწვევა; ეფექტორული კასკადები, ხოლო სხვები უფრო მიდრეკილნი არიან სხვა კასკადების, ეგრეთ წოდებული ფუნქციონალური სელექციურობის ფენომენის გამოწვევისკენ). უფრო მეტიც, ამ გამარტივებულ საწყის მოდელში ვარაუდობდნენ, რომ აგონისტები ყოველთვის ააქტიურებენ რეცეპტორს, რითაც იწვევენ უჯრედში ცვლილებების ბიოქიმიურ მექანიზმს (სინამდვილეში, ყველაზე ეფექტური აგონისტიც კი, მათ შორის ენდოგენური აგონისტები 100% ეფექტურობით და ახლახან აღმოჩენილი სუპერაგონისტები. , არ ააქტიურებს რეცეპტორს ყოველთვის, არამედ მხოლოდ ზრდის - და, მაღალეფექტური აგონისტის შემთხვევაში, მნიშვნელოვნად ზრდის - რეცეპტორის გააქტიურებულ მდგომარეობაზე გადასვლის ალბათობა, რაც ამ მდგომარეობას, ამ კონფიგურაციას უფრო ენერგიულად ხელსაყრელს ხდის). ამ გამარტივებულ მოდელში, ანტაგონისტის მოქმედება ასევე იყო ვარაუდი, როგორც უბრალოდ "გამორთვა", უფრო სწორად, რეცეპტორის ჩართვაში ანტაგონისტის მასზე შებოჭვის გამო და აგონისტის შებოჭვის თავიდან ასაცილებლად. ის ფაქტი, რომ რეცეპტორებს შეუძლიათ სპონტანურად გადავიდნენ გააქტიურებულ მდგომარეობაზე, გარკვეული ალბათობით, აგონისტის არარსებობის შემთხვევაშიც კი (ანუ აქვს გარკვეული კონსტიტუციური აქტივობა) და რომ ანტაგონისტმა (თუ ნეიტრალური) შეიძლება არანაირად არ ჩაერიოს ამ კონსტიტუციურ აქტივობაში, ან, პირიქით, შეიძლება ხელი შეუშალოს მას და რეცეპტორის სპონტანური გააქტიურების ალბათობის შემცირება (როგორც ინვერსიული აგონისტის შემთხვევაში) ასევე არ იყო გათვალისწინებული ამ გამარტივებულ მოდელში.

სურათი გვიჩვენებს ფენოქსიბენზამინის არაკონკურენტულ ანტაგონისტურ ქცევას ალფა-ადრენერგული ნორეპინეფრინის რეცეპტორებზე

ტერმინი „ანტაგონისტი“ ფიზიოლოგიურ კონტექსტში, ანუ „ფიზიოლოგიური ანტაგონისტი“, „ფუნქციური ანტაგონისტი“ ან სხვაგვარად „ირიბი ანტაგონისტი“ (ნივთიერება, რომელიც წარმოქმნის აგონისტის საწინააღმდეგო მოქმედებას, მაგრამ მოქმედებს სხვა რეცეპტორულ სისტემებზე. საპირისპირო ეფექტი, ან თუნდაც იმავე სისტემაზე, მაგრამ არა რეცეპტორის დონეზე, არამედ უფრო მაღალ დონეზე - როგორც ლიგანდის ბიოსინთეზის ბლოკადის ან მისი განადგურების დაჩქარების შემთხვევაში, ან უფრო დაბალ დონეზე, როგორც ბლოკადის შემთხვევაში. რეცეპტორიდან ჩამომავალი ეფექტორის კასკადის) - ასევე ხშირად გამოიყენება. ასეთი "ფიზიოლოგიური" ან "ირიბი" ფუნქციური ანტაგონიზმის მაგალითია ის ფაქტი, რომ ჰისტამინი და აცეტილქოლინი აქვეითებენ არტერიულ წნევას, რაც იწვევს ვაზოდილაციას ჰისტამინისა და აცეტილქოლინის რეცეპტორების მეშვეობით, ხოლო ადრენალინი ზრდის არტერიულ წნევას, რაც იწვევს ვაზოკონსტრიქციას ადრენორეცეპტორების მეშვეობით. „ირიბი“ ანტაგონიზმის კიდევ ერთი მაგალითია ის ფაქტი, რომ ტრიჰექსიფენიდილი, ანტიქოლინერგული პრეპარატი, ამცირებს ჰალოპერიდოლის, D2 ბლოკატორის ექსტრაპირამიდულ გვერდით ეფექტებს.

ჩვენი გაგება წამლისა და ენდოგენური რეცეპტორების აქტივაციის მექანიზმების და რეცეპტორების თეორიის შესახებ და რეცეპტორების ანტაგონისტის ამჟამინდელი ბიოქიმიური განმარტება განაგრძობს განვითარებას და გაუმჯობესებას დღესაც. რეცეპტორის აქტივაციის მდგომარეობის პრიმიტიულმა გაგებამ, როგორც ორმნიშვნელოვანი ლოგიკის ("ნულოვანი" - "გამორთული" ან "ერთი" - "გააქტიურებული") ადგილი დაუთმო თანამედროვე მრავალმნიშვნელოვან ლოგიკურ მოდელს, რომელიც აღიარებს მრავალი შუალედური სივრცის არსებობას. რეცეპტორის კონფიგურაცია. პრიმიტიულმა ცნებამ რეცეპტორის გააქტიურების 100%-იანი ალბათობა აგონისტთან შეერთების შემდეგ და რეცეპტორის სპონტანური აქტივაციის ნულოვანი ალბათობა (აგონისტის არარსებობის შემთხვევაში) ადგილი დაუთმო არსებულ ალბათურ მოდელს, რომლის მიხედვითაც რეცეპტორის ცილა მუდმივად სპონტანურად ირხევა შორის. ბევრი „არააქტიური“ და „აქტიური“ კონფიგურაცია, რომელთაგან ზოგიერთი, სავარაუდოდ, დროის ნებისმიერ მომენტში იქნება ამა თუ იმ მდგომარეობაში, ანუ მას აქვს კონსტიტუციური აქტივობის გარკვეული არანულოვანი ბაზალური, ჩაშენებული დონე (დამოკიდებულია ალბათობაზე კონკრეტული რეცეპტორის ქვეტიპის კონკრეტული ცილის სპონტანური გააქტიურება კონკრეტულ მიკროგარემოში), და აგონისტი არ არის 100%-ით "ჩართოს" ცილა, მაგრამ მხოლოდ ზრდის ასეთი "ჩართვის" ალბათობას, აძლიერებს მას. ენერგიულად ხელსაყრელი. რეცეპტორების კონსტიტუციური შინაგანი აქტივობის ფენომენის აღმოჩენამ გამოიწვია ინვერსიული აგონიზმის ფენომენის აღმოჩენა და მ-ის ხელახალი განსაზღვრება. ბევრი "რეცეპტორის ანტაგონისტი", როგორც ინვერსიული აგონისტები (ანტიჰისტამინები კლასიკური მაგალითია). აღმოჩენამ, რომ ენდოგენური ლიგანდები 100%-ით არ ააქტიურებენ რეცეპტორს, გამოიწვია ეგრეთ წოდებული "სუპერაგონისტების" აღმოჩენა - აგონისტები, რომლებიც ააქტიურებენ რეცეპტორს უფრო ეფექტურად, ვიდრე ენდოგენური ლიგანდები (რაც ადრე შეუძლებლად ითვლებოდა). ფუნქციური სელექციურობის ფენომენის აღმოჩენა და ის ფაქტი, რომ ყველაზე ენერგიულად ხელსაყრელი და, შესაბამისად, ყველაზე სავარაუდო რეცეპტორების კონფიგურაციები დამოკიდებულია კონკრეტულ ლიგანდზე (ლიგანდისთვის სპეციფიკურია) და რომ რეცეპტორების სხვადასხვა კონფიგურაციას შეუძლია გაააქტიუროს სხვადასხვა ქვედა დინების სასიგნალო კასკადები, რომლებიც დაკავშირებულია მოცემულმა რეცეპტორებმა და მეორე მესინჯერმა სისტემებმა მიგვიყვანა იმის გაგებამდე, რომ შეიქმნას წამლები, რომლებიც შერჩევით (შერჩევით) ააქტიურებენ რეცეპტორების ზოგიერთ სასიგნალო კასკადს და არ ააქტიურებენ სხვებს და, შესაბამისად, მოკლებული იქნება "კლასიკის" გვერდითი ეფექტებისგან. აგონისტები და ანტაგონისტები. ეს ასევე ნიშნავს, რომ კონკრეტული აგონისტის ან ანტაგონისტის რეცეპტორის ეფექტურობა (შიდა აგონისტური აქტივობა) შეიძლება დამოკიდებული იყოს მოცემული რეცეპტორის მიკროგარემოზე, კონკრეტულად სად, რომელ ქსოვილში და მოცემულ ქსოვილის რომელ უჯრედებშია გამოხატული მოცემული რეცეპტორი. . ეს ცვლის ჩვენს თავდაპირველ წარმოდგენას, რომ რეცეპტორის ეფექტურობის გარკვეული დონე (შიდა აგონისტური აქტივობა) არის თვით წამლის დამახასიათებელი თვისება, დამოუკიდებელი რეცეპტორის თვისებებისგან კონკრეტულ ორგანიზმში და თუნდაც კონკრეტულ ქსოვილსა და უჯრედში. და ის გზას უხსნის წამლების სინთეზს, რომლებიც შერჩევით ბლოკავს ან ასტიმულირებს რეცეპტორებს ზოგიერთ ქსოვილში, ამავდროულად შედარებით მცირე გავლენას ახდენს სხვა ქსოვილების მსგავს რეცეპტორებზე. კარგი მაგალითია ატიპიური ანტიფსიქოტიკა, რომელიც შედარებით ძლიერად ბლოკავს დოფამინის რეცეპტორებს თავის ტვინის მეზოლიმბურ და მეზოკორტიკალურ რეგიონებში, სადაც საჭიროა ასეთი ბლოკადა და უზრუნველყოფს სასარგებლო ანტიფსიქოზურ ეფექტს და შედარებით მცირე ბლოკავს იგივე დოფამინის რეცეპტორებს ნიგროსტრიატალურ სისტემაში, ჰიპოთალამუსში. და ჰიპოფიზის ჯირკვალი, სადაც ასეთი ბლოკადა საზიანოა და იწვევს ექსტრაპირამიდულ გვერდით მოვლენებს და პროლაქტინის მატებას. ქსოვილის სპეციფიკური აქტივაციის / რეცეპტორების ბლოკადის კიდევ ერთი ტიპიური მაგალითი კონკრეტული ქსოვილის მიხედვით არის ესტროგენის რეცეპტორების შერჩევითი მოდულატორი რალოქსიფენი, რომელიც ასტიმულირებს ესტროგენის რეცეპტორებს ძვლებში (აფერხებს ოსტეოპოროზის) და ჰიპოთალამუსში (ათავისუფლებს მენოპაუზის) და ერთდროულად ბლოკავს იგივე რეცეპტორებს. სარძევე ჯირკვლებში, ამცირებს სარძევე ჯირკვლის კიბოს ალბათობას, როგორც ესტროგენის ჩანაცვლებით კლასიკურ თერაპიასთან (ესტროგენის რეცეპტორების სრული აგონისტები) შედარებით, ასევე მკურნალობის გარეშე.

რეცეპტორების ანტაგონისტების შიდა აგონისტური აქტივობა

მთავარი სტატია: შინაგანი აგონისტური აქტივობა

ტერმინის მკაცრი განმარტების მიხედვით, რეცეპტორების „ჭეშმარიტი“ ანტაგონისტები ავლენენ ნულოვან შინაგან აგონისტურ აქტივობას (ანუ მათ აქვთ ნულოვანი რეცეპტორების ეფექტურობა, ან, სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, არ აქვთ უნარი გაააქტიურონ რეცეპტორები, რომლებსაც უკავშირდებიან, თუნდაც. უმცირესი ზომით). თუმცა, რეცეპტორებთან შეკავშირებით, "ნამდვილი" რეცეპტორების ანტაგონისტები ხელს უშლიან აგონისტებს, ინვერსიულ აგონისტებს და ნაწილობრივ აგონისტებს ერთი და იგივე რეცეპტორებზე მოქმედებისგან. ანტაგონისტების ფუნქციურ კვლევებში დოზა-რეაქციის მრუდი ზომავს და გრაფიკულად ასახავს რეცეპტორის ანტაგონისტის უნარს, დათრგუნოს ან აღკვეთოს აგონისტის მოქმედება კლინიკურად გამოყენებულ კონცენტრაციებზე (ჩვეულებრივ, ნანომოლარულ კონცენტრაციებზე). სინამდვილეში, ძალიან ცოტაა რეცეპტორების "ჭეშმარიტი" ანტაგონისტები, რომელთა შინაგანი აგონისტური აქტივობა მოცემულ რეცეპტორის ქვეტიპზე მკაცრად ნულოვანია - როგორც წესი, ყველა მათგანი რეალურად არის სუსტი ან ძალიან სუსტი ნაწილობრივი აგონისტი (შიდა აგონისტური აქტივობა 10-20-ზე ნაკლები. % , ან ზოგადად ძალიან მცირე და არ არის გამოვლენილი არსებული კვლევის მეთოდებით, მაგრამ ეს სულაც არ ნიშნავს, რომ ის ნულის ტოლია), ან ინვერსიული აგონისტების მიერ.

დიაგრამა, რომელიც აჩვენებს განსხვავებას აგონისტებს, ჩუმ ანტაგონისტებსა და ინვერსიულ აგონისტებს შორის.

რეცეპტორების ანტაგონისტების მოლური აქტივობა

მთავარი სტატია: ლიგანდის მოლური აქტივობა

რეცეპტორის ანტაგონისტის მოლური აქტივობა ჩვეულებრივ განისაზღვრება, როგორც მისი ნახევრად ეფექტური კონცენტრაცია, ან ე.წ. EC50 მნიშვნელობა. EC50 მნიშვნელობა მოცემული რეცეპტორის ანტაგონისტისთვის გამოითვლება რეცეპტორის ანტაგონისტის კონცენტრაციის განსაზღვრით, რომელიც იწვევს იმავე რეცეპტორების შესაბამის აგონისტზე მაქსიმალური ბიოლოგიური პასუხის 50%-ით დათრგუნვას. EC50-ის განსაზღვრა სასარგებლოა მოცემული რეცეპტორის სხვადასხვა ანტაგონისტების მოლური აქტივობის შესადარებლად თანაბარ ან ახლო (მსგავსი) შიდა აგონისტური აქტივობით. თუმცა, იმისათვის, რომ ორი რეცეპტორის ანტაგონისტის ასეთი პირდაპირი შედარება მათი მოლარული აქტივობის თვალსაზრისით იყოს შესაძლებელი და სწორი, აუცილებელია, რომ ორივე წამლის დოზა-რეაქციის მრუდის ფორმა იყოს ახლოს ან მსგავსი, და ეს ყოველთვის არ არის. იმ შემთხვევაში. წინააღმდეგ შემთხვევაში, ასეთი შედარება ან შეუძლებელი იქნება, ან არასწორი. რაც უფრო დაბალია EC50 მნიშვნელობა, ანუ რაც უფრო დაბალია დოზა საჭირო აგონისტზე მაქსიმალური ბიოლოგიური პასუხის 50%-იანი ინჰიბიციის მისაღწევად კვლევებში, მით უფრო მაღალია ამ რეცეპტორის ანტაგონისტის მოლური აქტივობა და მით უფრო დაბალია პრეპარატის დოზა და კონცენტრაცია სისხლში. აგონისტზე ბიოლოგიური პასუხის დათრგუნვის მისაღწევად და ცოცხალ ორგანიზმში.

ანტაგონისტის უფრო მაღალი მოლური აქტივობა, ანუ რეცეპტორის ანტაგონისტის უფრო დაბალი დოზებისა და კონცენტრაციების გამოყენების უნარი იგივე ეფექტის მისაღწევად, როგორც ნაკლებად აქტიური ანტაგონისტის, როგორც წესი, დაკავშირებულია ანტაგონისტის უფრო დიდ სელექციურობასთან მიმართებაში. ამ კონკრეტული რეცეპტორის ქვეტიპი, ნაკლები მეტაბოლური დატვირთვა ღვიძლზე და ნაკლები ექსკრეტორული დატვირთვა გამომყოფ ორგანოებზე (თირკმელები, ნაწლავები და ა.შ.), ნაკლები ტოქსიკურობა და ნაკლები გვერდითი მოვლენები. პირიქით, რეცეპტორების ნაკლებად ძლიერი ანტაგონისტები ხშირად არიან „ბინძური წამლები“ ​​რეცეპტორის სასურველი ქვეტიპის სელექციურობის ნაკლებობის თვალსაზრისით და მათ მიერ გამოწვეული გვერდითი ეფექტებისა და ტოქსიკურობის რაოდენობით. აქ კარგი მაგალითია დაბალი მოქმედების ტიპიური ანტიფსიქოტიკების შედარება (მაგალითად, ქლორპრომაზინი, რომლის ფსიქოზის თერაპიული დოზები იზომება ასობით მილიგრამში) უფრო მაღალაქტიურ ნაერთებთან, როგორიცაა ჰალოპერიდოლი ან პერფენაზინი (რომლის თერაპიული დოზები იზომება ათობით მილიგრამი იგივე პირობებისთვის). ქლორპრომაზინს აქვს მნიშვნელოვანი ჰეპატოტოქსიურობა. გარდა ამისა, გარდა D2 დოფამინის რეცეპტორებთან შეკავშირებისა, რომლებიც შუამავლობენ მის კლინიკურად სასარგებლო ანტიფსიქოზურ ეფექტს, ის ასევე აკავშირებს სხვადასხვა რეცეპტორებსა და ცილებს, რომლებთან დაკავშირება არასასურველი და მავნეა და გვერდითი ეფექტების გარდა არაფერი მოაქვს. მაგალითად, ქლორპრომაზინის უნარი, დაუკავშირდეს α1-ადრენერგულ რეცეპტორებს, განაპირობებს მის არასასურველ გვერდით ეფექტებს, როგორიცაა ჰიპოტენზია, ტაქიკარდია, ორთოსტატული სინკოპე და კოლაფსი. ქლორპრომაზინის უნარი, დაუკავშირდეს ჰისტამინის H1 რეცეპტორებს, იწვევს არასასურველ ძილიანობას და სედაციას, მადის მომატებას და წონის მატებას. M-ქოლინერგულ რეცეპტორებთან შეკავშირების უნარი იწვევს პირის სიმშრალეს, შარდის შეკავებას და ყაბზობას. ქლორპრომაზინის უნარი, დაუკავშირდეს მონოამინის გადამტანებს და გამოიწვიოს მონოამინური დეპოს დაქვეითება, შუამავლობს დეპრესიას, რომელიც მას ხშირად იწვევს. ეს თვისებები ტიპიურ ანტიფსიქოტიკებში, რომლებიც უფრო აქტიურია D2 რეცეპტორების მიმართ, როგორიცაა ჰალოპერიდოლი, პერფენაზინი, გაცილებით სუსტია, უფრო დიდი ანტიფსიქოზური აქტივობით, სწორედ მათი მაღალი სელექციურობის გამო "აუცილებელი" D2 რეცეპტორების მიმართ და ნაკლებად სავალდებულოა.

ურთიერთქმედება სხვა, "არასაჭირო" ტიპის რეცეპტორებთან, ისევე როგორც ღვიძლზე დაბალი მეტაბოლური დატვირთვა კლინიკურად ეფექტური დოზებით. კიდევ ერთი დამახასიათებელი მაგალითია ტრიციკლური ანტიდეპრესანტების შედარება, როგორიცაა ამიტრიპტილინი, იმიპრამინი (რომელთა ეფექტური დოზები ასევე იზომება ასობით მილიგრამში) SSRI-ებთან (რომელთა ეფექტური დოზები იზომება ათეულობით მილიგრამში) - ამ უკანასკნელებს ასევე აქვთ გაცილებით მაღალი სელექციურობა და გაცილებით ნაკლები გვერდითი მოვლენები.

მაღალი მოლური აქტივობა და ანტაგონისტის მაღალი სელექციურობა სასურველი ტიპის რეცეპტორებთან მიმართებაში ასევე მნიშვნელოვანია, როდესაც ის გამოიყენება კვლევის მიზნებისთვის, მაგალითად, როგორც PET-ში შესწავლილი რეცეპტორების რადიოაქტიური ლიგანდი. ნაკლები რადიოაქტიური ლიგანდის გამოყენების უნარი და მიღწეული რეცეპტორების დაკავების იგივე პროცენტი ლიგანდის უფრო მაღალი სიმძლავრის გამო ნიშნავს PET-ის გამოსხივების ნაკლებ ექსპოზიციას. ხოლო უფრო მაღალი სელექციურობა ნიშნავს კვლევის უფრო სწორ შედეგებს (სხვა ტიპის რეცეპტორები, გარდა შესწავლილი რეცეპტორებისა, არ იქნება ტყუილად მარკირებული და „განათებული“ რადიოლიგანდის მიერ).

ამრიგად, სხვადასხვა ტიპის რეცეპტორების ანტაგონისტების უფრო აქტიური და შერჩევითი და, შესაბამისად, ნაკლებად ტოქსიკური სინთეზი არსებულებთან შედარებით, თანამედროვე ექსპერიმენტული და კლინიკური ფარმაკოლოგიის გადაუდებელი ამოცანაა.

ანტაგონისტების აფინურობის (აფინურობის) ხარისხი რეცეპტორებთან მიმართებაში

მთავარი სტატია: ლიგანდის აფინურობის ხარისხი რეცეპტორთან

ანტაგონისტის აფინურობის (აფინურობის) ხარისხი მის შემაკავშირებელ ადგილთან (Ki) მიმართ, ანუ რეცეპტორის კონკრეტულ ადგილთან შეკავშირების უნარს, განსაზღვრავს აგონისტების ეფექტების მისი დათრგუნვის ხანგრძლივობას. ანტაგონისტის მიდრეკილების ხარისხი მოცემული რეცეპტორის ქვეტიპის მოცემულ შემაკავშირებელ ადგილზე შეიძლება განისაზღვროს ექსპერიმენტულად Schild-ის რეგრესიის მეთოდის გამოყენებით, ან, კონკურენტული ანტაგონისტების შემთხვევაში, რადიოეტიკეტირებული ლიგანდის შებოჭვის გამოკვლევით Change-Prusoff განტოლების გამოყენებით. შილდის რეგრესიის მეთოდი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ანტაგონიზმის ბუნების დასადგენად, როგორც კონკურენტული ან არაკონკურენტული. Ki ანტაგონისტის განსაზღვრა ამ მეთოდით ასევე არ არის დამოკიდებული რეცეპტორისადმი აფინურობაზე, შინაგანი აგონისტური აქტივობის სიდიდეზე ან გამოყენებული აგონისტის მოლარულ კონცენტრაციაზე. თუმცა, ამ მეთოდის გამოსაყენებლად აუცილებელია, წინასწარ შესწავლილ სისტემაში მიღწეული იყოს დინამიური წონასწორობა (ბალანსი). გარდა ამისა, გასათვალისწინებელია რეცეპტორების დესენსიბილიზაციის ეფექტის გავლენა აგონისტის გავლენის ქვეშ და, პირიქით, მათი სენსიბილიზაცია ანტაგონისტის გავლენის ქვეშ, წონასწორობის მიღწევაზე. გარდა ამისა, Schild-ის რეგრესიის მეთოდი არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას იმ ნივთიერებების რეცეპტორებთან აფინურობის გასაანალიზებლად და საიმედოდ დასადგენისთვის, რომლებიც ავლენენ ორ ან მეტ განსხვავებულ ეფექტს შესწავლილ სისტემაში, როგორიცაა, მაგალითად, კონკურენტული ანტიდეპოლარიზებული მიორელაქსანტები, რომლებიც არა მხოლოდ კონკურენტულად აფერხებს აგონისტის (აცეტილქოლინის) შეკავშირებას ნეირომუსკულარულ მემბრანასთან - კუნთების სინაფსთან, მაგრამ ასევე პირდაპირ ბლოკავს იონურ არხებს. განსაკუთრებული სირთულეები წარმოიქმნება, თუ ეს ფიზიოლოგიურად განსხვავებული სუბუჯრედული ეფექტები განუყოფელია ან ძნელია ერთმანეთისგან ფუნქციურად განასხვავოთ აგონისტური ეფექტის გაზომვის არჩეული მეთოდის გამოყენებით (როგორ განვსაზღვროთ, რატომ მოდუნდა კუნთების უჯრედი - აცეტილქოლინის რეცეპტორის ბლოკადის გამო, თუ იონური არხის ბლოკადა?). Schild-ის რეგრესიის მეთოდი შედგება კონკურენტული ანტაგონისტის მოცემული დოზის დამატებით აგონისტის (EC50) ეფექტურ კონცენტრაციაში აგონისტის EC50-თან შედარებით ანტაგონისტის არარსებობის შემთხვევაში და მიღებული EC50 მნიშვნელობების სკალირებაში. საწყის EC50-თან მიმართებაში ანტაგონისტის არარსებობის შემთხვევაში (დოზა-დოზის ფარდობითი თანაფარდობის გაანგარიშება). ანტაგონისტის დოზის შეცვლით, აგონისტის EC50 შეიძლება შეიცვალოს. ამრიგად, Schild-ის რეგრესიის მეთოდში შედგენილია გრაფიკი, რომლის ერთ ღერძზე არის აგონისტის ფარდობითი დოზის ლოგარითმი, ხოლო მეორეზე, ანტაგონისტის კონცენტრაციის ლოგარითმი მისი კონცენტრაციების საკმაოდ ფართო დიაპაზონისთვის.  ანტაგონისტის რეცეპტორთან მიახლოების სიძლიერე (აფინურობა) ან Ki-ს მნიშვნელობა ამ შემთხვევაში არის იქ, სადაც შილდის რეგრესიის ნაკვეთის სავარაუდო ხაზი კვეთს x-ღერძს.

მაშინ როცა შილდის რეგრესიის მეთოდში ანტაგონისტის კონცენტრაცია იცვლება ექსპერიმენტებში Ki მნიშვნელობის დასადგენად, Ki მნიშვნელობის დასადგენად სხვა მეთოდი გამოიყენება ცვლილება-პრუსოფის განტოლების მეთოდის მიხედვით - აგონისტის კონცენტრაცია ცვალებადია. კონკურენტული აგონისტებისა და ანტაგონისტების რეცეპტორებისადმი მიდრეკილება ამ შემთხვევაში განისაზღვრება Change-Prusoff განტოლებით ანტაგონისტის ეფექტური ინჰიბიტორული კონცენტრაციის (IC50) ცვლილებით, რაც ხდება მაშინ, როდესაც აგონისტის კონცენტრაცია იცვლება კონკურენტული ანტაგონიზმის დროს. Change-Prusoff განტოლება შესაძლებელს ხდის გავითვალისწინოთ აგონისტების კონცენტრაციისა და აგონისტების აფინურობის ცვლილება რეცეპტორების დესენსიბილიზაციასა და ინჰიბირებაზე.

ანტაგონისტების მიერ წარმოებული მათი აქტივობის შემცირება. ვინაიდან ცოცხალ ორგანიზმში ფიზიოლოგიურ პირობებში - როგორც ნორმალურ, ისე პათოლოგიურ პირობებში - ფიზიოლოგიური აგონისტის კონცენტრაცია ჩვეულებრივ იცვლება და საკმაოდ ფართო საზღვრებში, ხოლო ანტაგონისტის კონცენტრაცია სისხლში შეგვიძლია შევცვალოთ მხოლოდ საკმაოდ ვიწრო ფარგლებში ნულიდან. რაღაც გონივრულ ზღვარამდე (დოზის გადაჭარბებული ზრდა სავსეა ანტაგონისტის სელექციურობის დაკარგვით სასურველი ტიპის რეცეპტორებთან და სხვადასხვა გვერდით ეფექტებთან მიმართებაში), მაშინ Change-Prusoff განტოლება, თეორიულად, შესაძლებელს ხდის Ki-ს მიღებას. მნიშვნელობები უფრო ახლოს არის ნივთიერების რეალურ მიახლოებასთან რეცეპტორებთან რეალურ ცოცხალ ორგანიზმში, ვიდრე რეგრესიის განტოლება Shield.

რეცეპტორების ანტაგონისტების კლასიფიკაცია

ანტაგონისტური მოქმედების განხორციელების მექანიზმის მიხედვით

კონკურენტული ანტაგონისტები

მთავარი სტატია: კონკურენტული ანტაგონისტი

კონკურენტული ანტაგონისტები შექცევადად უკავშირდებიან რეცეპტორებს იმავე აქტიურ დამაკავშირებელ ადგილზე, როგორც ამ რეცეპტორის ფიზიოლოგიური ენდოგენური ლიგანდის აგონისტი, მაგრამ არ იწვევენ რეცეპტორის აქტივაციას (ან იწვევენ მას უმნიშვნელო ალბათობით, ბევრად ნაკლებია, ვიდრე ენდოგენური აგონისტი, როგორც ეს ხდება ამ შემთხვევაში. "სუსტი ნაწილობრივი აგონისტები", რომლებიც ასევე შეიძლება იყვნენ კონკურენტული ანტაგონისტები ფიზიოლოგიურ პირობებში). ფიზიოლოგიური (და სხვა) აგონისტები და კონკურენტული ანტაგონისტები ამ შემთხვევაში "კონკურენციას უწევენ" რეცეპტორების ერთსა და იმავე აქტიურ ადგილს შეკავშირებისთვის. მას შემდეგ, რაც კონკურენტული ანტაგონისტი აკავშირებს რეცეპტორის აქტიურ ადგილს, ის ხელს უშლის აგონისტს მასთან შეკავშირებაში (სანამ ის თავად რჩება მასთან ასოცირებულად, ანუ არ დაშორებულა მასთან კავშირს). თუმცა, კონკურენტულ ანტაგონისტს არ შეუძლია „გადაანაცვლოს“ აგონისტი, რომელიც უკვე შეკრულია რეცეპტორთან ბმიდან (სანამ თავად აგონისტი არ დაშორდება ამ ბმას - და ამ მოვლენის ალბათობა განისაზღვრება მისი კინეტიკა, კერძოდ, დისოციაციის მუდმივი. ფიზიოლოგიური აგონისტის), არც უჯრედზე უკვე შეკრული აგონისტის ეფექტის პრევენცია (რეცეპტორის გააქტიურება). აგონისტ-ანტაგონისტების შეჯიბრის საბოლოო შედეგი და, შესაბამისად, რეცეპტორული სისტემის აქტივობის საბოლოო დონე განისაზღვრება მოლარული კონცენტრაციების, ფარდობითი აფინურობების და აგონისტებისა და ანტაგონისტების შედარებით შინაგანი აგონისტური აქტივობის თანაფარდობით. იმის გამო, რომ კონკურენტული ანტაგონისტის მაღალი კონცენტრაცია ზრდის ამ ანტაგონისტის მიერ რეცეპტორის დაკავების პროცენტს, ამ პირობებში აგონისტის მიერ რეცეპტორების დაკავების იგივე პროცენტის მისაღწევად - და იგივე ფიზიოლოგიური პასუხის წარმოქმნას - საჭიროა აგონისტის უფრო მაღალი კონცენტრაცია და პირიქით. - აგონისტის უფრო მაღალი კონცენტრაცია მოითხოვს უფრო კონკურენტუნარიან ანტაგონისტს რეცეპტორების ფუნქციური "ბლოკადისთვის". ფუნქციურ კვლევებში, კონკურენტული ანტაგონისტები იწვევენ პარალელურ ცვლას აგონისტის დოზა-რეაქციის მრუდის მარჯვნივ, ფიზიოლოგიური პასუხის მაქსიმალური სიდიდის შეცვლის გარეშე (განსხვავებით არაკონკურენტული, ასევე შეუქცევადი ანტაგონისტებისაგან, რომლებიც ზუსტად ცვლიან მაქსიმალურ სიდიდეს ფიზიოლოგიური პასუხის).

ინტერლეიკინ-1 რეცეპტორის ანტაგონისტი კონკურენტული ანტაგონიზმის მაგალითია. კონკურენტული ანტაგონისტის ეფექტი შეიძლება დაიძლიოს აგონისტის კონცენტრაციის გაზრდით. ხშირად (თუმცა არა ყოველთვის) კონკურენტულ ანტაგონისტებს აქვთ ქიმიური სტრუქტურა, რომელიც ძალიან ჰგავს იმავე რეცეპტორების აგონისტებს (ფიზიოლოგიური აგონისტი ან სხვა უკვე ცნობილი აგონისტები). თუ ქიმიურ სტრუქტურაში არ არის მსგავსება, მაშინ, ნებისმიერ შემთხვევაში, ჩვეულებრივ არის მსგავსება ანტაგონისტის მოლეკულის ზუსტად იმ ნაწილის სივრცულ სტრუქტურაში, რომელიც პირდაპირ უკავშირდება რეცეპტორის აქტიურ ადგილს (უფრო მეტიც, როგორც შეიძლება ვივარაუდოთ , სივრცულ სტრუქტურაში ეს მსგავსება აუცილებელია აქტიურ უბნის რეცეპტორთან ურთიერთქმედებისთვის).

არაკონკურენტული ანტაგონისტები

მთავარი სტატია: არაკონკურენტული ანტაგონისტი

ტერმინი „არაკონკურენტული ანტაგონისტი“ გამოიყენება ორი განსხვავებული ფენომენის აღსაწერად: ერთ შემთხვევაში, არაკონკურენტული ანტაგონისტი უკავშირდება რეცეპტორის ორთოსტერულ აქტიურ ადგილს (იგივე, რომელსაც ფიზიოლოგიური აგონისტი უკავშირდება), ხოლო მეორეში. იმ შემთხვევაში, თუ იგი აკავშირებს რეცეპტორის ალოსტერულ ადგილს (ანუ სხვა, არა იგივე, რასაც ფიზიოლოგიური აგონისტი უკავშირდება). და მიუხედავად იმისა, რომ ანტაგონისტური მოქმედების მექანიზმი ორივე შემთხვევაში განსხვავებულია, მათ ორივეს უწოდებენ "არაკონკურენტულ ანტაგონიზმს", რადგან ანტაგონისტის მოქმედების საბოლოო შედეგი ორივე შემთხვევაში ფუნქციურად ძალიან ჰგავს. კონკურენტული ანტაგონისტებისაგან განსხვავებით, რომლებიც კონკურენციას უწევენ აგონისტებს რეცეპტორების ოკუპაციისთვის და ცვლიან დოზა-რეაქციის მრუდის მარჯვნივ, რაც გავლენას ახდენს აგონისტის რაოდენობაზე, რომელიც საჭიროა მაქსიმალური ფიზიოლოგიური პასუხის შესაქმნელად (რაც უფრო მაღალია კონკურენტული ანტაგონისტის დოზა ან კონცენტრაცია, მით მეტია აგონისტი საჭიროა იგივე ყველაზე ფიზიოლოგიური პასუხის გამოწვევისთვის), მაგრამ არ იმოქმედებს თავად მაქსიმალური ფიზიოლოგიური პასუხის სიდიდეზე („დოზა-რეაქციის მრუდის ზევით“), არაკონკურენტული ანტაგონისტები ამცირებენ მაქსიმალური ფიზიოლოგიური პასუხის სიდიდეს, რომელიც შეიძლება მიიღება ნებისმიერი თვითნებურად დიდი რაოდენობით აგონისტით. ეს თვისება ანიჭებს მათ სახელს "არაკონკურენტული ანტაგონისტები", რადგან მათი ეფექტი არ შეიძლება "განადგურებული", გაუქმებული ან კომპენსირებული აგონისტის რაოდენობის გაზრდით, რაც არ უნდა დიდი იყოს ეს ზრდა. ბიოლოგიურ სისტემებში, რომლებიც შექმნილია რეცეპტორებზე გარკვეული ანტაგონისტების ზემოქმედების შესასწავლად, არაკონკურენტული ანტაგონისტები იწვევენ "პლატოს" შემცირებას ("აგონისტის დოზა-რეაქციის" მრუდის მაქსიმალური მნიშვნელობა) და, ზოგიერთ შემთხვევაში, ასევე ცვლას. მრუდის მარჯვნივ. მრუდის მარჯვნივ გადანაცვლება ხდება ბევრ ბიოლოგიურ რეცეპტორულ სისტემაში ეგრეთ წოდებული "რეცეპტორული რეზერვის" ("რეზერვის რეცეპტორების") არსებობის გამო  და აგონისტური პასუხის დათრგუნვის გამო არა-ის გავლენის ქვეშ. -კონკურენტული ანტაგონისტი ჩნდება მხოლოდ მაშინ, როდესაც ეს რეცეპტორის რეზერვი ამოწურულია (გამოიყენება).

ანტაგონისტი, რომელიც აკავშირებს რეცეპტორის აქტიურ ადგილს, ჩვეულებრივ აღმოაჩენენ და მას უწოდებენ "არაკონკურენტულს", თუ კავშირი რეცეპტორის აქტიურ ადგილსა და ანტაგონისტს შორის არ არის კოვალენტური, მაგრამ ამა თუ იმ მიზეზის გამო ძალიან ძლიერია. და ძნელად მსხვრევა ან საერთოდ არ ტყდება დიდი ხნის განმავლობაში (დროის გადაჭარბების ექსპერიმენტი), რაც მკვლევარს ან პრაქტიკოსს რეცეპტორის შეუქცევადი ინაქტივაციის ილუზიას აძლევს. თუმცა, ტერმინის ეს გამოყენება არ არის იდეალური და ხშირად იწვევს დაბნეულობას, რადგან ტერმინი "ძნელად შექცევადი კონკურენტული ანტაგონიზმი" უფრო წარმატებულია, უკეთ აღწერს ფენომენის არსს და არ ქმნის დაბნეულობას, როგორც ""-ის კონცეფციაში. შეუქცევადი ანტაგონიზმი" (იგულისხმება ანტაგონისტის კოვალენტური კავშირი რეცეპტორთან და მის შეუქცევად დაზიანებას, რომელიც მოითხოვს ახალი რეცეპტორების ბიოსინთეზს დეგრადირებული რეცეპტორების ჩასანაცვლებლად) და ცნების მეორე მნიშვნელობით "არაკონკურენტული ანტაგონიზმი", რომელიც გულისხმობს შეკავშირებას. რეცეპტორის ალოსტერული ადგილის ანტაგონისტის და ჩვეულებრივ შექცევადია (თუმცა ზოგჯერ ძნელად შექცევადია ან სრულიად შეუქცევადია) მისი კონფიგურაციის ალოსტერული მოდიფიკაცია ისე, რომ ეს კონფიგურაცია ხელს უშლის აგონისტების შეკავშირებას.

ტერმინის „არაკონკურენტული ანტაგონისტის“ მეორე მნიშვნელობა აღნიშნავს ანტაგონისტებს, რომლებიც აკავშირებენ რეცეპტორის ალოსტერიულ ადგილს (ანუ, არა იმავე ადგილს, რომელსაც ფიზიოლოგიური აგონისტი უკავშირდება). ეს ანტაგონისტები აკავშირებენ რეცეპტორს ფიზიოლოგიური აგონისტისგან განსხვავებულ ადგილას და ახდენენ თავიანთ ეფექტს რეცეპტორზე ამ ადგილის მეშვეობით (ე.წ. ალოსტერული რეცეპტორების შებოჭვის ადგილი). ამიტომ, ისინი არ ეჯიბრებიან აგონისტებს რეცეპტორის აქტიურ (ორთოსტერულ) უბანს დაკავშირების მიზნით და მათი ეფექტურობა, შესაბამისად, დამოუკიდებელია აგონისტის კონცენტრაციისგან გარემოში. ანტაგონისტი, რომელიც დაკავშირებულია რეცეპტორის ალოსტერულ ადგილთან, აწარმოებს პროცესს, რომელსაც ეწოდება "რეცეპტორის ალოსტერული მოდიფიკაცია" - კერძოდ, ჩვენს შემთხვევაში (ანტაგონისტი) - ხელს უშლის ან ამცირებს მის გააქტიურებისთვის საჭირო რეცეპტორის კონფორმაციული ცვლილებების ალბათობას, როდესაც აგონისტი აკავშირებს. (ანუ აგონისტს - შეუძლია თავისუფლად დაუკავშირდეს რეცეპტორს, მაგრამ რეცეპტორის გააქტიურება არ მოხდება ან გაცილებით ნაკლებად სავარაუდოა), ან ცვლის რეცეპტორის კონფიგურაციას ისე, რომ ეს რთული ან შეუძლებელი ხდება. შეკავშირების აგონისტი (რეცეპტორის აქტიური ადგილის კონფიგურაცია იცვლება). ასე, მაგალითად, ციკლოთიაზიდი აღმოჩნდა შექცევადი არაკონკურენტული ალოსტერიული ანტაგონისტი მეტაბოტროპული გლუტამატის რეცეპტორის 1-ლი ქვეტიპის (mGluR1).

შეუდარებელი ანტაგონისტები

მთავარი სტატია: შეუდარებელი ანტაგონისტი

ტერმინი „არაკონკურენტული ანტაგონისტი“ (არაკონკურენტული ანტაგონისტი) მნიშვნელობით განსხვავდება ტერმინი „არაკონკურენტული ანტაგონისტი“ (არაკონკურენტული ანტაგონისტი). ტერმინი გამოიყენება ანტაგონისტებზე, რომლებიც თავად არ აკავშირებენ რეცეპტორის არააქტიურ ფორმას (ანუ, რეცეპტორთან შეკავშირების არარსებობის შემთხვევაში, მაგრამ შეუძლიათ შეაერთონ რეცეპტორის აქტიურ (აგონისტი წინასწარ შეკავშირების შედეგად გააქტიურებული) ფორმა სპეციფიურ ალოსტერიულ შეკავშირების ადგილზე (გარდა იმისა, რომელზედაც აკავშირებს აგონისტი), ეფექტურად აფერხებს რეცეპტორის აგონისტების გააქტიურებას და მის აქტიურ კონფიგურაციაში გადასვლას (უფრო სწორად, ამცირებს უკვე შეკრული აგონისტის გავლენის ქვეშ ასეთი გადასვლის ალბათობას). ანუ, ასეთი არაკონკურენტული ანტაგონისტები საჭიროებენ რეცეპტორის წინასწარ გააქტიურებას აგონისტის მიერ რეცეპტორთან შეკავშირების მიზნით. ანტაგონისტის არაკონკურენტული ტიპი იძლევა დამახასიათებელ "პარადოქსულ" (ეწინააღმდეგება რეცეპტორ-ლიგანდის ურთიერთქმედების ჩვეულ ლოგიკას) კინეტიკურ პროფილს, რომელშიც ფენომენი ასე გამოიყურება: "არაკონკურენტული ანტაგონისტის იგივე რაოდენობა უფრო ეფექტურად ბლოკავს რეცეპტორის აქტივაციას უფრო მაღალ კონცენტრაციაზე. აგონისტი ვიდრე დაბალ კონცენტრაციებში. ასეთი არაკონკურენტული ანტაგონიზმის ერთ-ერთი მაგალითია მემანტინი, პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება ალცჰეიმერის დაავადების სამკურნალოდ - ის არის არაკონკურენტუნარიანი NMDA რეცეპტორების ანტაგონისტი. ამ მიდგომის მნიშვნელოვანი უპირატესობა ის არის, რომ ეს მექანიზმი უზრუნველყოფს აგონისტის მიერ მოწოდებული გარკვეული ფიზიოლოგიური ფუნქციების არა მარტივ „ბლოკადას“, არამედ წვრილ რეგულირებას - ფიზიოლოგიური აგონისტის დაბალ კონცენტრაციაზე ნაკლებია ბლოკადა არაკონკურენტული ანტაგონისტის მიერ (რადგან არსებობს ნაკლებია გააქტიურებული რეცეპტორები), ფიზიოლოგიური აგონისტების კონცენტრაციის იგივე რაოდენობის დროს, არაკონკურენტული ანტაგონისტის იგივე დოზა უზრუნველყოფს ბლოკადის უფრო მაღალ ხარისხს, ეფექტურად ზღუდავს მას ზემოდან, მაგრამ აქტივაციის ზოგიერთი ძირითადი დაბალი დონის ჩარევის გარეშე. ეს უზრუნველყოფს მემანტინის ნაკლებ და განსხვავებულ გვერდით ეფექტებს "ტრადიციულ" NMDA ანტაგონისტებთან შედარებით, როგორიცაა კეტამინი, და მემანტინის განსხვავებულ ფარგლებს.

შინაგანი აგონისტური აქტივობის არსებობით, ნიშნით და აბსოლუტური მნიშვნელობით

ჩუმი (ნეიტრალური) ანტაგონისტები

მთავარი სტატია: ნეიტრალური ანტაგონისტი

„მდუმარე“ ან ნეიტრალური ანტაგონისტები არიან ამ ტიპის რეცეპტორების ისეთი კონკურენტული ანტაგონისტები, რომლებსაც აქვთ მკაცრად ნულოვანი შინაგანი აგონისტური აქტივობა, ანუ რეცეპტორის გააქტიურების უნარი (სუსტი ნაწილობრივი აგონისტებისგან განსხვავებით, რომლებშიც ეს უნარი მცირეა, მაგრამ ჯერ კიდევ მკაცრად არ არის ნულის ტოლი), მაგრამ ასევე არ ჩაერიოთ რეცეპტორის კონსტიტუციურ შინაგან აქტივობაში, არ შეამციროთ იგი (ანუ არ შეამციროთ რეცეპტორის „სპონტანური გააქტიურების“ სიხშირე) და არ ჰქონდეს მათი საკუთარი, გარდა რეცეპტორის შებოჭვის ბლოკირებისა აგონისტთან, ფიზიოლოგიური ეფექტები ამ რეცეპტორულ სისტემასთან მიმართებაში. გარკვეული გაგებით, სწორედ „ჩუმი ანტაგონისტები“ არიან „ჭეშმარიტი“, „რეალური“ ანტაგონისტები, ამ სიტყვის თავდაპირველი მნიშვნელობით (რაც გამოიყენებოდა რეცეპტორების კონსტიტუციური აქტივობის აღმოჩენამდე და არსებობის ფაქტამდე. ინვერსიული აგონისტები, და ასევე, სანამ დადგინდება ის ფაქტი, რომ მრავალი წამალი, რომელიც განიხილება ამა თუ იმ ტიპის რეცეპტორის "ანტაგონისტებად", სინამდვილეში არის სუსტი ნაწილობრივი აგონისტები ან ინვერსიული აგონისტები).

ეს ტერმინი შეიქმნა ზუსტად იმისთვის, რომ განვასხვავოთ "ჭეშმარიტი" (სრულიად არააქტიური) ამ კონკრეტული ტიპის რეცეპტორებთან მიმართებაში, ანტაგონისტები - სუსტი ნაწილობრივი აგონისტებისაგან და ინვერსიული აგონისტებისაგან.

თუმცა, პრაქტიკაში, ძალიან ცოტაა "ჭეშმარიტი" ნეიტრალური ან ჩუმი ანტაგონისტები - ძალიან იშვიათად კონკრეტული ნაერთის შინაგანი აგონისტური აქტივობა ნამდვილად ნულის ტოლია. ნაერთების აბსოლუტური უმრავლესობა, რომლებიც განიხილება "ნეიტრალურ ანტაგონისტებად" არის სუსტი და ძალიან სუსტი ნაწილობრივი აგონისტები (10-20% -ზე ნაკლები შიდა აგონისტური აქტივობით) ან (სუსტი) ინვერსიული აგონისტები. ბევრ ექსპერიმენტულ ბიოლოგიურ სისტემაში შეუძლებელია ან ძალიან რთულია სუსტი ნაწილობრივი აგონისტებისა და "ჭეშმარიტი" ნეიტრალური ანტაგონისტების გარჩევა, აგრეთვე ნეიტრალური ანტაგონისტებისა და ინვერსიული აგონისტების გარჩევა (განსაკუთრებით სუსტი ინვერსიული აგონისტების შემთხვევაში). და იმ შემთხვევებშიც კი, როდესაც გარკვეული ნაერთის აშკარა შინაგანი აგონისტური აქტივობა რაიმე სავარაუდო "მაღალი სიზუსტის" ექსპერიმენტში, რომელიც აზუსტებს ჩვენს საწყის იდეებს, აღმოჩნდა ნამდვილად ნულის ტოლი - ეს, ფაქტობრივად, მხოლოდ იმას ნიშნავს, რომ ის ნაკლებია. ვიდრე ამ ექსპერიმენტული მეთოდის მგრძნობელობის ზღვარი (მაგალითად, შედარებით რომ ვთქვათ, +0,1% ან -0,1%).

ნაწილობრივი აგონისტები

მთავარი სტატია: ნაწილობრივი აგონისტი

გარკვეული რეცეპტორების ნაწილობრივი აგონისტები (ასევე უწოდებენ ნაწილობრივ აგონისტებს) არის ნივთიერებები, რომლებიც შეიძლება განსხვავდებოდეს ენდოგენური აგონისტებისაგან (უჯრედების ფიზიოლოგიური პასუხის მაქსიმალური ამპლიტუდა, რომლითაც გამოწვეულია 100% განმარტების მიხედვით) მაქსიმალური ამპლიტუდის მიხედვით. მათ მიერ გამოწვეული ფიზიოლოგიური ეფექტი უფრო მცირე მხარეზე, მოცემული [ნაწილობრივი] აგონისტის მიერ მოცემული რეცეპტორის ტიპის მაქსიმალურ დაკავებაზე. თუმცა ნაწილობრივი აგონისტები, როგორც უნდა მათი სახელიდან გამომდინარე, არის აგონისტის ტიპი მოცემულ რეცეპტორის ტიპზე, მათ შეუძლიათ იმოქმედონ როგორც კონკურენტული ანტაგონისტები იმავე რეცეპტორის ტიპისთვის სრული აგონისტის (განსაკუთრებით ფიზიოლოგიური, ენდოგენური აგონისტის თანდასწრებით) ან თანდასწრებით. უფრო ძლიერი და უფრო ძლიერი (აქვს უფრო მაღალი შინაგანი აგონისტური აქტივობა) ნაწილობრივი აგონისტი. ეს ხდება იმის გამო, რომ ნაწილობრივი აგონისტები კონკურენციას უწევენ სრულ აგონისტს, კერძოდ ფიზიოლოგიურ ენდოგენურ აგონისტს (ან უფრო ძლიერ ნაწილობრივ აგონისტს) რეცეპტორების ოკუპაციისთვის. ამრიგად, ნაწილობრივი აგონისტი, სრული აგონისტის თანდასწრებით (კერძოდ, ფიზიოლოგიური აგონისტის თანდასწრებით) ან უფრო ძლიერი ნაწილობრივი აგონისტის თანდასწრებით, იწვევს რეცეპტორის ნაკლებ აქტივაციას და დაბალ მაქსიმალურ ფიზიოლოგიურ პასუხს, შედარებით ექსპოზიცია მხოლოდ სრულ აგონისტთან (მაგ., ფიზიოლოგიურ აგონისტთან). ) ან მხოლოდ ძლიერ ნაწილობრივ აგონისტთან. პრაქტიკაში, ბევრი პრეპარატი, რომელიც ჩვეულებრივ განიხილება გარკვეული რეცეპტორების "ანტაგონისტებად" არის სუსტი ნაწილობრივი აგონისტები (შიდა აგონისტური აქტივობით, რომელიც არ აღემატება ენდოგენური აგონისტის 10-20%-ს). ხშირად სუსტი ნაწილობრივი აგონისტი (10-20%-ზე ნაკლები აქტივობით) ზოგადად შეუძლებელია ექსპერიმენტულ პირობებში ჭეშმარიტი "ჩუმი" ან ნეიტრალური ანტაგონისტისგან გარჩევა, ხოლო ძლიერი ნაწილობრივი აგონისტი (70-90%-ზე მეტი აქტივობით). ზუსტად იგივეა. არ შეიძლება განვასხვავოთ "ჭეშმარიტი" სრული აგონისტისაგან. ნაწილობრივი აგონისტების არსებობის კლინიკური ეფექტურობა და სარგებელი მდგომარეობს მათ უნარში, გაზარდონ "დაქვეითებული" (დეფიციტური, არასაკმარისი აგონისტური სტიმულაციის მქონე) სისტემების აქტივობა და ამავდროულად ეფექტურად დაბლოკონ და თავიდან აიცილონ გადაჭარბებული, გადაჭარბებული და მავნე აგონისტური სტიმულაცია. ენდოგენური აგონისტების დონის გაზრდის შედეგად.

მაგალითად, არიპიპრაზოლი შიზოფრენიის დროს ერთდროულად ზრდის დოფამინერგული სისტემების აქტივობას პრეფრონტალურ ქერქში, სადაც ის ქვეითდება შიზოფრენიით დაავადებულ პაციენტებში და ამით ეფექტურად ამცირებს ნეგატიურ სიმპტომებს და კოგნიტურ დაქვეითებას შიზოფრენიით დაავადებულ პაციენტებში და ამავე დროს ამცირებს ზედმეტად მატებას. დოფამინერგული სისტემების აქტივობა მეზოლიმბურ ქერქსა და მეზოკორტიკალურ მიდამოებში, სადაც ის მატულობს შიზოფრენიით დაავადებულ პაციენტებში და ამით ეფექტურად აცილებს ბოდვებს და ჰალუცინაციებს. რეცეპტორების ექსპოზიცია ნაწილობრივი აგონისტის მაღალ დონეზე (როგორიცაა არიპიპრაზოლი დოფამინის D2 რეცეპტორებისთვის) უზრუნველყოფს რეცეპტორების სისტემას ჰქონდეს მუდმივი, მაგრამ საკმაოდ დაბალი აქტივობის დონე, მიუხედავად იმისა, არის თუ არა ენდოგენური ფიზიოლოგიური აგონისტის მაღალი ან დაბალი კონცენტრაცია. იმყოფება ტვინის ამ კონკრეტულ უბანში. გარდა ამისა, ნაწილობრივი აგონისტები, რომლებიც იწვევენ რეცეპტორების სისტემის უფრო მცირე ფუნქციურ ბლოკადას (აქტივობის დაქვეითებას), ვიდრე „ჩუმ“ ანტაგონისტებს, და რეცეპტორების სტიმულაციის ნაკლებ ხარისხს, ვიდრე სრული აგონისტები, ჩვეულებრივ აქვთ ნაკლები გვერდითი მოვლენები (რადგან ნაკლებია უხეში ჩარევა ამ კონკრეტული რეცეპტორული სისტემის მუშაობაში). ამის მაგალითია იგივე არიპიპრაზოლი, რომელიც იწვევს მნიშვნელოვნად ნაკლებ ექსტრაპირამიდულ გვერდით ეფექტებს და პროლაქტინის დონის უფრო მცირე მატებას, ვიდრე ტიპიური ანტიფსიქოზური საშუალებები, როგორიცაა ტრიფლუოპერაზინი და ჰალოპერიდოლი, რომლებიც არიან "ჩუმი" D2 რეცეპტორის ანტაგონისტები.

გვერდითი ეფექტების შემცირების მიზნით ნაწილობრივი აგონიზმის პრინციპის წარმატებული გამოყენების კიდევ ერთი ტიპიური მაგალითია β-ბლოკატორების შექმნა, რომლებსაც აქვთ ნაწილობრივი შინაგანი სიმპათომიმეტური აქტივობა და, შედეგად, იწვევენ ნაკლებ ბრონქოსპაზმს, ნაკლებ ბრადიკარდიას (განსაკუთრებით მცირე გავლენას გულზე. სიხშირე მოსვენების დროს, მაგრამ ეფექტურად ზღუდავს ტაქიკარდიას ვარჯიშის დროს, სტრესი, შფოთვა), ნაკლები პერიფერიული ვაზოკონსტრიქცია (და ზოგჯერ ვაზოდილატაციური თვისებების გამოვლენაც), ნაკლებად სავარაუდოა, რომ გამოიწვიოს დეპრესია და ნაკლები გავლენა მოახდინოს მეტაბოლიზმზე, ვიდრე β-ბლოკატორებს შიდა სიმპათომიმეტური აქტივობის გარეშე. "ჩუმი" β-ბლოკატორები). გარდა ამისა, ზოგადად მიღებულია, რომ უფრო "დაბალანსებული" ნაწილობრივი აგონისტები ნაკლებად სავარაუდოა, რომ გამოიწვიონ ადაპტაციური, "გაქცევა" გარე აგონისტური ან ანტაგონისტური გავლენისგან, ჰომეოსტაზის შენარჩუნების კონტრრეგულაციის მექანიზმებისგან, როგორიცაა დესენსიბილიზაცია (დაქვეითება). ) რეცეპტორების სრული აგონისტის ან ძლიერი ნაწილობრივი აგონისტის ზემოქმედებისას, ან, პირიქით, რეცეპტორების სენსიბილიზაცია (ურეგულაცია) ძალიან სუსტი ნაწილობრივი აგონისტის, ჩუმი ანტაგონისტის ან ინვერსიული აგონისტის ზემოქმედებისას.

ამრიგად, ხანგრძლივ პერიოდებში, უფრო "დაბალანსებული" ნაწილობრივი აგონისტები შეიძლება იყოს უფრო ეფექტური, თუმცა ხანმოკლე პერიოდის განმავლობაში, კონტრრეგულირების მექანიზმების გააქტიურებამდე, სრული აგონისტი, ძლიერი ნაწილობრივი აგონისტი ან "ჩუმი ანტაგონისტი".

"s/inverse agonist" შეიძლება იყოს - და ხშირად არის - უფრო ეფექტური ვიდრე "დაბალანსებული" ნაწილობრივი აგონისტი მაქსიმალური სიძლიერის შესაბამისი (აგონისტური ან ანტაგონისტური) ეფექტის გამოწვევისას. მაგალითია ბუპრენორფინი, ნაწილობრივი μ-ოპიოიდური რეცეპტორების დაბალანსებული აგონისტი, რომელიც ავლენს მორფინის მსგავსი შედარებით სუსტ აქტივობას, მაგრამ არა მხოლოდ იწვევს ნაკლებ რესპირატორულ დეპრესიას, მას აქვს ნაკლები გულ-სისხლძარღვთა ეფექტები (ნაკლები ბრადიკარდია და ჰიპოტენზია), ნაკლები ყაბზობა მორფინთან შედარებით. (ეს ზოგადად დამახასიათებელია ნაწილობრივი აგონისტებისთვის - ნაკლები გვერდითი ეფექტების მისაცემად, როგორც ზემოთ იყო აღწერილი), მაგრამ ასევე იწვევს ნაკლებ წამალდამოკიდებულებას, ნაკლებად გამოხატულ მოხსნის სიმპტომებს და ნაკლებ ჰიპერალგეზიას. ეს აიხსნება ზუსტად ბუპრენორფინის, როგორც შედარებით სუსტი, „გაწონასწორებული“ ნაწილობრივი აგონისტის უნართან, გამოიწვიოს ოპიოიდური რეცეპტორების ნაკლები დესენსიბილიზაცია ქრონიკული გამოყენების დროს. ეს კი საშუალებას აძლევს ბუპრენორფინის გამოყენებას როგორც ოპიოიდებზე დამოკიდებულების დეტოქსიკაციისთვის, ასევე ოპიოიდური მოხსნის შესამსუბუქებლად, ასევე გრძელვადიანი შემანარჩუნებელი ოპიოიდური შემცვლელი თერაპიისთვის განუკურნებელი ნარკომანებისთვის, როგორც მეთადონის ალტერნატივა. გარდა ამისა, ეს საშუალებას აძლევს ბუპრენორფინს გამოიყენოს ნარკომანიისა და ტკივილის მართვის სფეროს მიღმა, როგორც დეპრესიის რეზისტენტული ფორმების სამკურნალო საშუალება - გამოყენება, რომელიც შეუძლებელი იქნება, თუ ბუპრენორფინს ქონდეს ძლიერი ოპიოიდური აგონისტური თვისებები და, ისევე როგორც სხვა ძლიერი ოპიოიდური აგონისტები, ძლიერ დესენსიბილიზაციას. ოპიოიდური რეცეპტორები ძლიერად თრგუნავენ ენდორფინების ბიოსინთეზს და იწვევენ ძლიერ დამოკიდებულებას და გამოხატულ მოხსნის სინდრომს.

ინვერსიული აგონისტები

მთავარი სტატია: ინვერსიული აგონისტი

ეგრეთ წოდებულმა "ინვერსიულმა აგონისტებმა" (ან, სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, "ინვერსიული აგონისტები" - ინვერსიული აგონისტები) შეიძლება გამოიწვიოს ეფექტები მთელ ცოცხალ ორგანიზმში, რომლებიც გარეგნულად საკმაოდ მსგავსია "ჩუმი" ან "ნეიტრალური" ანტაგონისტების (უბრალოდ). ჩუმად ბლოკავს, აფერხებს ორგანიზმში მოქმედების ყოველთვის მასში არსებული აგონისტის ფიზიოლოგიურ კონცენტრაციებს). თუმცა, უჯრედულ დონეზე ისინი იწვევენ სრულიად სპეციფიკურ - ფუნდამენტურად განსხვავებულს, თუმცა არცერთ ექსპერიმენტულ ტექნიკაში ადვილად გამორჩეულს - "ჩუმი ანტაგონისტების" ეფექტისგან - დაღმავალი ეფექტორის რეაქციების კასკადს, რომელიც გამოწვეულია მათი რეცეპტორთან და შესაბამის კავშირთან. რეცეპტორის კონფიგურაციის ცვლილება (მისი ინაქტივაცია, მისი ბაზალური, კონსტიტუციური აქტივობის დაქვეითება, ანუ მისი სპონტანური გააქტიურების ალბათობის დაქვეითება, სპონტანური გადასვლა გააქტიურებულ მდგომარეობაში). ქვემოთ მოყვანილი ეფექტორის რეაქციების ეს კასკადი ზოგადად იწვევს ინდივიდუალურ უჯრედულ დონეზე ფიზიოლოგიურ ეფექტებს, რომლებიც ზოგადად საპირისპიროა იმ ეფექტებისგან, რომლებიც ჩვეულებრივ შეინიშნება უჯრედებთან ზემოქმედების დროს (თუმცა ასევე შეიძლება შეინიშნოს დამატებითი ეფექტები, რომლებიც არ შემცირდება აგონისტების ეფექტის საპირისპიროდ. ).

ამრიგად, ნებისმიერი ტიპის რეცეპტორებისთვის, რომლებსაც „ბუნებით“ თავიანთი სტრუქტურა აქვთ კონსტიტუციური „შიდა აქტივობის“ გარკვეული ბაზალური დონე (დამოუკიდებლად აგონისტის არსებობისა ან არარსებობისგან), ინვერსიული აგონისტები შეიძლება არსებობდნენ (და ხშირად უკვე არსებობდნენ). აღმოჩენილი და აღწერილი), რომლებიც არა მხოლოდ „ჩუმად“ ბლოკავს, ხელს უშლის აგონისტების რეცეპტორებთან შეკავშირებას და აგონისტის ეფექტს, არამედ აფერხებს, აფერხებს რეცეპტორის ბაზალურ კონსტიტუციურ აქტივობას. ბევრი ნარკოტიკი, რომელიც ადრე ტრადიციულად კლასიფიცირებული იყო უბრალოდ "ანტაგონისტებად" (და განიხილებოდა "ნეიტრალური" ან "ჩუმ" ანტაგონისტებად) ახლა ან ხელახლა კლასიფიცირებულია ან მიმდინარეობს რეკლასიფიცირების პროცესში, როგორც ინვერსიული აგონისტები, კონსტიტუციური შინაგანი რეცეპტორების აქტივობის ფენომენის აღმოჩენის გამო. მანამდე უცნობი) და მათი ჩაგვრის უნარი. ამრიგად, კერძოდ, ანტიჰისტამინები, რომლებიც თავდაპირველად კლასიფიცირდება როგორც ჰისტამინის H1 რეცეპტორის ქვეტიპის ანტაგონისტები, ახლა ხელახლა კლასიფიცირებულია, როგორც იგივე რეცეპტორის ინვერსიული აგონისტები.

ინვერსიული აგონისტების შესაძლებლობა, რომლებსაც ჰქონდეთ დამატებითი ფიზიოლოგიური ეფექტები, რომლებიც არ შემცირდება აგონისტების ეფექტების უბრალო საპირისპიროდ (უჯრედული სასიგნალო კასკადების გაშვება, რომლებიც განსხვავდება მათგან, რომლებიც "ნორმალურად" იწვევენ კონსტიტუციურად აქტიური რეცეპტორებს, ორივე აგონისტთან შეკავშირებისას. და მისი არარსებობის შემთხვევაში ან ნეიტრალური ანტაგონისტის შებოჭვისას) თანამედროვე ფარმაკოლოგიის ერთ-ერთ საინტერესო ამოცანას აქცევს სხვადასხვა ტიპის რეცეპტორების ინვერსიული აგონისტების მიზანმიმართული განვითარების ამოცანას. ამავდროულად, რეცეპტორის ბაზალური კონსტიტუციური აქტივობის დათრგუნვამ, ცხადია, ლოგიკურად შეიძლება გამოიწვიოს უფრო სერიოზული გვერდითი მოვლენები, როგორც უჯრედულ დონეზე, ისე მთლიანად ორგანიზმის დონეზე, ვიდრე რეცეპტორის მარტივი „გამორთვა“ ან დაბლოკვა (უბრალოდ აგონისტთან მისი შებოჭვის თავიდან აცილება).

რეცეპტორთან შეკავშირების შექცევადობის ხარისხის მიხედვით

შექცევადი

რეცეპტორების ანტაგონისტების უმეტესობა შექცევადია ანტაგონისტები, რომლებიც, ისევე როგორც აგონისტების უმეტესობა, აკავშირებენ და იშლებიან რეცეპტორს გარკვეული ალბათობით და გარკვეული დროის ინტერვალებით, რომლებიც განისაზღვრება რეცეპტორ-ლიგანდის შებოჭვის კინეტიკით.

შეუქცევადი

მთავარი სტატია: შეუქცევადი ანტაგონისტი

თუმცა, არსებობს ეგრეთ წოდებული შეუქცევადი ანტაგონისტები. შეუქცევადი ანტაგონისტები კოვალენტურად უკავშირდებიან სამიზნე რეცეპტორს, შეუქცევად ცვლიან მის სივრცულ კონფიგურაციას და ამით შეუქცევად ინაქტივირებენ მას. შეუქცევადი ანტაგონისტები, როგორც წესი, არ შეიძლება ფერმენტულად ამოღებულ იქნეს რეცეპტორთან მათი კავშირიდან. ამრიგად, შეუქცევადი ანტაგონისტის ფიზიოლოგიური ეფექტის ხანგრძლივობა განისაზღვრება არა ლიგანდთან შეკავშირების რეცეპტორების ტრადიციული კინეტიკით, არამედ რეცეპტორების ბრუნვის სიჩქარით - ფიზიოლოგიური "გამორთვის" და უჯრედის მემბრანიდან ამოღების პროცესის სიჩქარით. დროდადრო ძველი, „დეგრადირებული“ რეცეპტორების ზედაპირი და უჯრედის ბიოსინთეზისა და ექსკრეციის სიჩქარე ახალი რეცეპტორების უჯრედის მემბრანის ზედაპირზე ძველი, დეგრადირებული რეცეპტორების შესაცვლელად. შეუქცევადი α-ადრენერგული ანტაგონისტის მაგალითია ფენოქსიბენზამინი, რომელიც კოვალენტურად და შეუქცევად აკავშირებს α-ადრენერგულ რეცეპტორებს, რითაც ხელს უშლის მათთან ადრენალინისა და ნორეპინეფრინის შეკავშირებას. შეუქცევადი აგონისტის მიერ რეცეპტორების ინაქტივაცია ჩვეულებრივ იწვევს მაქსიმალურ აგონისტურ სტიმულაციაზე მაქსიმალური შესაძლო ფიზიოლოგიური პასუხის შემცირებას ან შემცირებას (დოზა-რეაქციის მრუდის „გაბრტყელება“ აგონისტის კონცენტრაციიდან გამომდინარე, მისი მაქსიმუმის დაქვეითება). გარდა ამისა, სისტემებში, სადაც არის რეცეპტორების რეზერვი, ასევე შეიძლება შეინიშნოს დოზა-რეაქციის მრუდის მარჯვნივ ცვლა, ისევე როგორც მარჯვნივ გადანაცვლება, რომელიც შეინიშნება კონკურენტულ ანტაგონისტებთან. ანტაგონისტის ნარჩენებისგან უჯრედების კულტურის გარეცხვა, როგორც წესი, შესაძლებელს ხდის განასხვავოს არაკონკურენტული (მაგრამ შექცევადი) ანტაგონისტის ეფექტი შეუქცევადი ანტაგონისტის ეფექტისგან, ვინაიდან არა-შექცევადი ანტაგონისტის მოქმედება კონკურენტული ანტაგონისტები მოკლევადიანი და შექცევადია და ანტაგონისტიდან უჯრედების გამორეცხვის შემდეგ აღდგება მათზე აგონისტის მოქმედების ეფექტურობა, რაც არ ხდება შეუქცევადი ანტაგონისტების ზემოქმედებისას.

შეუქცევადი კონკურენტული ანტაგონისტების მოქმედება ასევე ეფუძნება ანტაგონისტის კონკურენციას რეცეპტორის აგონისტთან. თუმცა, კოვალენტური ბმების წარმოქმნის სიჩქარე რეცეპტორებსა და ასეთ ანტაგონისტს შორის დამოკიდებულია კონკრეტული შეუქცევადი ანტაგონისტის აფინურობასა და ქიმიურ რეაქტიულობაზე. ზოგიერთი შეუქცევადი კონკურენტული ანტაგონისტისთვის შეიძლება არსებობდეს გარკვეული დროით შეზღუდული პერიოდი, როდესაც ისინი იქცევიან ნორმალური (შექცევადი) კონკურენტული ანტაგონისტებივით (რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ ან არ ჰქონდეთ ამა თუ იმ ბაზალური შინაგანი აგონისტური აქტივობა) და თავისუფლად უკავშირდებიან რეცეპტორს და ასევე თავისუფლად. დისოციაცია რეცეპტორთან შეკავშირებისგან, სიჩქარითა და ალბათობით, რომელიც განისაზღვრება რეცეპტორ-ლიგანდის შეკავშირების ტრადიციული კინეტიკით. თუმცა, შეუქცევადი კოვალენტური ბმის წარმოქმნის მომენტიდან, რეცეპტორი განიცდის შეუქცევად დეაქტივაციას და ფუნქციურ დეგრადაციას. ისევე როგორც არაკონკურენტუნარიანი შექცევადი ანტაგონისტებისთვის და არაკონკურენტული შეუქცევადი ანტაგონისტებისთვის, მათთვის ექსპერიმენტში შეიძლება შეინიშნოს დოზა-რეაქციის მრუდის ცვლა მარჯვნივ. თუმცა, ზოგადად, როგორც წესი, შეინიშნება როგორც მრუდის აწევის სიჩქარის შემცირება (პირველი წარმოებული), ასევე მრუდის მაქსიმუმის შემცირება.